NEURAL PLASTICITY: CONSEQUENCES OF STRESS AND ACTIONS OF ANTIDEPRESSANT TREATMENT

TÍNH LINH HOẠT CỦA TẾ BÀO THẦN KINH HẬU QUẢ CỦA STRESS VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CHỐNG TRẦM CẢM
TS. Ronald S. Duman

Tính linh hoạt của tế bào thần kinh đang nổi bật bởi cơ chế hoạt động của tế bào thần kinh cơ bản và quyết định, cho phép não tiếp nhận thông tin và đưa ra các phản ứng thích nghi phù hợp tiếp theo sau các kích thích liên quan. Làm sáng tỏ các cơ chế phân tử và tế bào nằm dưới tính linh hoạt của tế bào thần kinh là một mục đích chủ yếu của các nghiên cứu khoa học về thần kinh và đã có những tiến bộ rõ rệt trong những năm gần đây. Những cơ chế này bao gồm sự điều hòa dẫn truyền tín hiệu và biểu hiện gene, cũng như sự biến đổi cấu trúc của những gai của tế bào thần kinh và ngay cả sự sinh sản các tế bào thần kinh mới ở não người lớn. Vì thế khi sự linh hoạt này bị suy giảm, nó có thể góp phần sinh ra các rối loạn về tâm thần và thần kinh. Bài báo cáo này sẽ ôn lại y văn minh họa cho tính linh hoạt bị thay đổi trong đáp ứng với stress và bằng chứng là việc điều trị thuốc chống trầm cảm mãn tính có thể làm đảo ngược hoặc ức chế hiệu quả, và thậm chí gây ra những phản ứng giống với tính linh hoạt của tế bào thần kinh. Việc tiếp tục làm sáng tỏ các cơ chế bên dưới tính linh hoạt của tế bào thần kinh sẽ nhắm đến mục tiêu là tạo được những thuốc mới có thể can thiệp trị liệu nhanh chóng và hiêu quả.

Từ khóa : dẫn truyền tín hiệu (signal transduction), biểu hiện gene (gene expression), yếu tố dinh dưỡng thần kinh (neurotrophic factor), tạo mới tế bào thần kinh (neurogenesic), teo tế bào thần kinh (neuronal atrophy).
Tính linh hoạt của tế bào thần kinh là một quá trình cơ bản cho phép não nhận thông tin và hình thành những phản ứng thích nghi phù hợp với các kích thích tương tự. Sự thích ứng về mặt phân tử và tế bào là cơ sở của việc học hành và trí nhớ là những ví dụ đặc trưng nhất và được nghiên cứu nhiều nhất về tính linh hoạt của tế bào thần kinh. Tuy nhiên nhiều kích thích khác nhau có thể hoạt hóa các quá trình linh hoạt của các tế bào thần kinh ở các cấu trúc não khác nhau bao gồm các kích thích của môi trường, xã hội, hành vi, dược học. Thực tế, người ta có thể tranh cãi rằng tính linh hoạt của tế bào thần kinh là một trong số những quá trình thiết yếu và quan trọng nhất mà não thực hiện bởi vì nó liên quan đến nhiều loại hoạt động của hệ thần kinh trung ương.

Vì thế tính linh hoạt bị phá vỡ hoặc bất thường có thể dẫn đến các phản ứng của tế bào thần kinh thích ứng kém và những hành vi bất thường. Điều này có thể xảy ra tương ứng với các bất thường về gene của bộ máy tế bào đòi hỏi tính linh hoạt và các kích thích bất thường hoặc không phù hợp. Ví dụ tiếp xúc với những sang chấn không phù hợp và kéo dài đã được ghi nhận làm biến đổi các chất đánh dấu sự linh hoạt của tế bào thần kinh ở trong phân tử và tế bào và có thể góp phần vào các rối loạn khí sắc liên quan đến stress. Bài này sẽ thảo luận về y văn minh họa cho sự thay đổi tính linh hoạt của tế bào thần kinh tương ứng với stress và các bằng chứng lâm sàng chỉ ra rằng tính linh hoạt bị thay đổi xảy ra trên những bệnh nhân trầm cảm. Phần thứ hai của bài này sẽ trình bày bằng chứng về điều trị chống trầm cảm sẽ ức chế ảnh hưởng của stress hoặc là tạo ra các phản ứng giống tính linh hoạt.

Các cơ chế chung của tính linh hoạt
Tính linh hoạt của tế bào thần kinh bao gồm nhiều loại phản ứng phân tử và tế bào khác nhau xảy ra khi các tế bào trong não bị kích thích để phản ứng lại những nguồn từ những tế bào khác hoặc là những yếu tố lưu thông. Các hệ thống đã được nghiên cứu rộng rãi đó là những kiểu học tập và trí nhớ về mặt tế bào và hành vi, bao gồm tiềm năng lâu dài (LTP), trên những lớp cắt của não và những kiểu hành vi (rodent). Các cơ chế được nhận biết trong việc học tập và trí nhớ hầu như là cũng phục vụ cho tính linh hoạt xảy ra ở các vùng khác nhau và chịu trách nhiệm cho những chức năng thích ứng khác nhau của não. Phần này chủ yếu sẽ thảo luận tóm tắt một vài cơ chế và khái niệm tổng quát của tính linh hoạt.

Các cơ chế của tính linh hoạt của tế bào thần kinh cấp tính dẫn truyền qua synapse thần kinh và proteinkinase.
Anh hưởng bên dưới của các phản ứng nhanh chóng với sự hoạt hóa tế bào thần kinh qua trung gian bởi sự hoạt hóa chất dẫn truyền thần kinh có tác dụng kích thích glutamate và bởi sự điều hòa các đợt tín hiệu nội bào. Glutamate sẽ gây khử cực tế bào thần kinh thông qua việc hoạt hóa của các receptor nuôi dưỡng ion hậu synapse, làm gia tăng Na+ nội bào. Điều này sẽ dẫn đến hoạt hóa tiếp theo các thụ thể  N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) và sẽ gây nên sự tràn vào của Ca2+. Ca2+ là phân tử chuyển tín hiệu nội bào chủ yếu, hoạt hóa các đợt chuyển tín hiệu bao gồm hoạt hóa proteinkinase phụ thuộc Ca2+. Trong vòng vài phút đến vài giờ việc hoạt hóa glutamate và các đường phụ thuộc Ca2+ có thể gây nên sự thay đổi cấu trúc ở gai thần kinh. Các gai sẽ đánh dấu vị trí của các synapse glutamate và sẽ trở thành mục tiêu của việc khảo sát tập trung cho những hiểu biết về tính linh hoạt của synapse. Các thay đổi về hình dạng và thậm chí về số lượng các gai có thể xảy ra rất nhanh chóng (từ vài phút đến vài giờ sau khi kích thích glutamate). Những thay đổi này được xảy ra liên tục hoặc lâu dài khi chúng trở nên ổn định hoặc bền vững, một quá trình đòi hỏi biểu hiện gene và tổng hợp protein.

Các cơ chế của tính linh hoạt lâu dài : biểu hiện gene và tổng hợp protein.
Yếu tố phản ứng Ca2+/AMPc response element (CaRE) protein kết hợp (CREB) là một trong những yếu tố sao chép chủ yếu và trung gian của hoạt động Ca2+ cũng như việc chuyển tín hiệu AMPc. CREB được báo cáo có vai trò trong việc học hành và trí nhớ ở cả phương diện tế bào cũng như kiểu hành vi. Có một số các gene đích bị ảnh hưởng bởi Ca2+, AMPc và CREB và kiểu điều hòa gene phụ thuộc vào loại tế bào, độ dài cũng như là cường độ của kích thích. Gene đích được xem là có liên quan đến việc học hành và trí nhớ, có liên quan đến ảnh hưởng của stress và điều trị trầm cảm, là những yếu tố dinh dưỡng thần kinh. Được quan tâm đặc biệt là yếu tố dinh dưỡng thần kinh xuất phát từ não (BDNF), là một trong những yếu tố dinh dưỡng thần kinh dồi dào nhất trong não.

Tính linh hoạt của tế bào thần kinh bị biến đổi trong đáp ứng với stress
Những báo cáo gần đây đã chứng minh sự đáp ứng ở mức phân tử và tế bào với stress bị thay đổi và đã góp phần vào các giả thuyết cho rằng tính linh hoạt của tế bào thần kinh bị thay đổi góp phần vào các bệnh lý tâm thần liên quan đến stress. Vài ví dụ của sự đáp ứng với stress được đề cập trong phần này.

Stress làm biến đổi sự học tập và trí nhớ
Stress được biết là có ảnh hưởng một cách sâu sắc đến việc học tập và trí nhớ, và các tác động này phụ thuộc vào loại, thời gian, và cường độ của yếu tố gây stress. Sự khơi gợi về mặt cảm xúc có thể làm tăng việc học tập và trí nhớ thông qua tính linh hoạt của khớp thần kinh theo con đường phụ thuộc hạnh nhân, và điều này được biết là cơ sở của trí nhớ lâu dài, mãnh liệt về những biến cố sang chấn hoặc rối loạn stress sau chấn thương. Tuy nhiên, sau đó stress cũng có thể làm suy giảm kết quả học tập và trí nhớ và cũng có thể dẫn đến quên. Anh hưởng của tress trên việc học hành phụ thuộc vào hồi hải mã rất phức tạp và phụ thuộc vào loại nhiệm vụ học tập.

Trong những nghiên cứu về LTP, một sự ức chế kiên định tính linh hoạt của tế bào thần kinh được quan sát thấy sau khi tiếp xúc với stress hoặc glucocorticoid tuyến thượng thận. Trên một trong những nghiên cứu này, sự ức chế LTP được quan sát sau khi tiếp xúc với tác nhân gây stress không thể kiểm soát được và có liên quan với việc thực hiện hành vi trong nhiệm vụ học tập và trí nhớ. Cho là động vật kiểm soát được stress (ví dụ stress có thể chấm dứt) không đưa đến giảm sút LTP hoặc giảm nhiệm vụ học tập và trí nhớ. Vai trò của BDNF trong hoạt động của stress trên LTP cũng đã được đề cập.

Stress gây teo các tế bào thần kinh hồi hải mã.

Một trong những ví dụ đặc trưng nhất của tính linh hoạt về mặt cấu trúc bị thay đổi để đáp ứng với stress là sự teo tế bào thần kinh hồi hải mã được mô tả đầu tiên bởi McEwen và cộng sự (hình 1). Họ nhận thấy rằng những stress kềm chế lập đi lập lại đưa đến kết quả teo các gai tế bào thần kinh tháp CA3 ở hồi hải mã, được đo lường bằng sự giảm số lượng và chiều dài của các sợi gai ở phần ngọn. Giảm bớt sự phân nhánh của các sợi gai được nhận thấy là phụ thuộc vào sự tiếp xúc lập đi lập lại lâu dài của những stress kềm chế (3 tuần) và không thể hồi phục khi con vật này được đưa ra khỏi stress. Sự teo các tế bào thần kinh tháp CA3 ở hồi hải mã dường như là do sự gia tăng glucocorticoid tuyến thượng thận xảy ra trong suốt giai đoạn bị stress bởi vì sự hiện diện mãn tính của corticosterone một dạng hoạt động ở loài gặm nhấm gây ra sự suy giảm tương tự về mặt số lượng và chiều dài của sợi gai. Những hoạt động của stress và glucocorticoid bị chặn bởi hoạt động của thụ thể NMDA đối vận, điều này cho thấy rằng thụ thể glutamate là cần thiết trong tiến trình teo những tế bào thần kinh CA3. Sự teo tế bào thần kinh tháp CA3 xảy ra sau 2 đến 3 tuần tiếp xúc với stress kềm hãm hoặc đối với stress xã hội kéo dài hơn, và được quan sát thấy trên loài gặm nhấm và trên chuột chù. Trái ngược với sự teo hồi hải mã, những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng những stress mãn gây nên phình to tế bào thần kinh ở vùng hạnh nhân. Nghiên cứu này đã nhận thấy rằng những stress cố định mãn tính làm tăng sự phân nhánh sợi gai của tế bào thần kinh tháp ở vùng hạnh nhân nền cạnh bên, nhưng làm giảm chiều dài các gai và các nhánh gai tế bào thần kinh tháp CA3 ở hồi hải mã. Sự phình to hạnh nhân có thể tăng cường sự học và trí nhớ cũng như là kết quả của stress do cảm xúc, và có thể liên quan đến sinh bệnh học của những rối loạn liên quan đến stress, bao gồm lo âu, stress sau sang chấn và trầm cảm. Sự phân nhánhcủa các tế bào thần kinh ở vùng hạnh nhân vì thế có thể làm tăng trạng thái cảm xúc hoặc phá vỡ tiến trình đáp ứng với stress bình thường.
.

Stress làm giảm sự tạo mới tế bào thần kinh hồi hải mã ở người lớn.

Ngoài sự điều chỉnh về mặt hình thái học của các tế bào thần kinh ở hồi hải mã, stress ảnh hưởng đến số lượng tế bào thần kinh mới sinh hoặc tạo mới trên hồi hải mã ở người lớn (hình 1 và 2). Hồi hải mã là 1 trong 2 vùng của não mà ở nơi đó sự tạo mới tế bào thần kinh tiếp tục xảy ra trên cơ thể con người (vùng còn lại là vùng dưới não thất). Trong hồi hãi mã, những tế bào thần kinh gốc được tìm thấy trong vùng dưới hạt, giữa lớp tế bào hạt và lớp màng trong (hilus). Những tế bào này là nguốn gốc của các tế bào mới và chúng sẽ di chuyển đến lớp tế bào hạt và nó sẽ trưởng thành thành các tế bào thần kinh với các đặc điểm về mặt hình thái và sinh lý của tế bào hạt ở người lớn. Thú vị là quá trình tạo mới tế bào thần kinh được điều hòa cao độ bởi nhiều kích thích khác nhau và có thể được xem như là một hình thức linh hoạt của tế bào thần kinh. Ví dụ môi trường phong phú, tập thể dục, và học tập làm tăng sự tạo mới tế bào thần kinh trong khi tuổi tác và sự lạm dụng thuốc gây nghiện làm giảm sự tạo mới tế bào thần kinh.

Ngoài những yếu tố này, stress cũng gây nên sự sút giảm sâu sắc việc điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh ở hồi hải mã. Tiếp xúc với chỉ một yếu tố gây stress cũng đủ làm giảm đáng kể sự tạo mới tế bào thần kinh hồi hải mã ở người lớn. Sự tạo mới tế bào thần kinh ở người lớn bị giảm bởi những loại stress khác nhau, bao gồm stress với thuộc cấp, lợi dụng tình cảm, chia ly của cha mẹ, và stress với cấp trên. Ngoài ra tiếp xúc với những stress không có lối thoát theo kiểu trầm cảm làm giảm sự tạo mới tế bào thần kinh ở người lớn và hậu quả này có liên quan với sự suy giảm về hành vi. Hơn nữa sự giảm sút việc tạo mới tế bào thần kinh và sự suy giảm hành vi thì có thể hồi phục bởi thuốc chống trầm cảm.

Sự điều chỉnh của CREB và giảm biểu hiện của BDNF trong đáp ứng với stress
Stress gây nên một tác động trong phạm vi rộng lớn ảnh hưởng đến nhiều chất dẫn truyền thần kinh và các hệ thống neuropeptide, các đường dẫn truyền tín hiệu và biến đổi cách biểu hiện gene  khác nhau. Dấu hiệu riêng biệt của đáp ứng với stress là sự hoạt hóa trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận bao gồm sự gia tăng nồng độ glucocorticoid tuyến thượng thận tuần hoàn. Hồi hải mã chứa đựng rất nhiều các thụ thể glucocorticoid và vì thế bị tác động một cách mạnh mẽ bởi stress. Như đã đề cập ở trên các nghiên cứu của McEwen và cộng sự đã chứng minh rằng glucocorticoid góp phần làm teo và làm giảm việc tạo mới tế bào thần kinh hồi hải mã do tiếp xúc với stress.

Ngoài ra stress được báo cáo là có ảnh hưởng đến CREB và BDNF ở hải mã và các vùng não khác. Hoạt động sao chép của CREB được điều hòa bởi phosphorylation và nồng độ phospho – CREB được dùng như là một cách đo lường gián tiếp sự hoạt hóa và chức năng của CREB (hình 3). Sự điều hòa phospho – CREB thì rất phức tạp và phụ thuộc vào từng vùng trên não và phụ thuộc vào loại stress cấp hoặc mãn. Stress cấp làm gia tăng nồng độ phospho – CREB trong rất nhiều vùng ở hệ viền liên quan đến các rối loạn khí sắc và điều này có thể tương ứng với sự đáp ứng thích ứng bình thường hoặc thích hợp. Ngược lại, stress mãn đưa đến giảm nồng độ phospho – CREB trong nhiều vùng ở hệ viền điều này có thể dẫn đến sự giảm tính linh hoạt và chức năng.

Stress có ảnh hưởng sâu sắc đến sự biểu hiện BDNF ở hồi hải mã. Nồng độ BDNF hồi hải mã bị giảm điều chỉnh BDNF một cách sâu sắc ở cả hai loại stress cấp và mãn, và ảnh hưởng này có thể góp phần vào việc làm teo và giảm sự tạo mới tế bào thần kinh gây ra do stress (hình 1). Vai trò của những yếu tố khác có thể tăng cường những hoạt động của stress trên sự tạo mới tế bào thần kinh ở người lớn là một chủ đề thú vị và có thể đưa đến những mục tiêu mới cho sự phát triển thuốc men.

Sự teo các cấu trúc não trong hệ viền trên những bệnh nhân bị trầm cảm
Bằng chứng từ những nghiên cứu cơ bản đề xuất sự ủng hộ mạnh mẽ về những giả thuyết những bệnh lý liên quan đến stress như trầm cảm có thể bao gồm thay đổi những cấu trúc của não và tính linh hoạt của tế bào thần kinh. Thật vậy bằng chứng trực tiếp để ủng hộ cho giả thiết này đã được cung cấp bởi hình ảnh học não bộ và các nghiên cứu hậu tử vong của các bệnh nhân trầm cảm.

Các bằng chứng từ các nghiên cứu hình ảnh não bộ
Các nghiên cứu hình ảnh não bộ bằng cộng hưởng từ đã chứng minh rằng kích thước của một số cấu trúc não bị giảm ở các bệnh nhân rối loạn khí sắc. Đặc biệt những nghiên cứu này đã chứng minh rằng thể tích hồi hải mã bị giảm ở những bệnh nhân trầm cảm. Thể tích hồi hải mã giảm cũng được quan sát thấy ở các bệnh nhân rối loạn stress sau chấn thương. Sự giảm thể tích hồi hải mã có liên quan trực tiếp đến độ dài của bệnh cảnh. Ngoài hồi hải mã, teo vỏ não trước trán và hạnh nhân là những vùng não kiểm soát nhận thức, khí sắc và lo âu cũng được báo cáo trên những bệnh nhân trầm cảm hoặc rối loạn lưỡng cực.

Các bằng chứng từ các nghiên cứu hậu tử vong
Sự teo hồi hải mã hoặc những vùng não khác có thể dẫn đến mất một số tế bào ( tế bào thần kinh hoặc tế bào đệm) hoặc giảm kích thước của thân tế bào cơ thể hoặc những sợi thần kinh. Các nghiên cứu với tầm cỡ lớn đã chỉ ra vùng vỏ não trước trán và đai và cũng chứng minh rằng các kích thước của thân tế bào thần kinh và số lượng tế bào đệm bị giảm ở những bệnh nhân trầm cảm. Ít được biết đến hơn là hồi hải mã và các nghiên cứu thêm nữa sẽ là cần thiết để xác định cái gì chịu trách nhiệm cho sự teo hồi hải mã được quan sát thấy ở những bệnh nhân trầm cảm.

Phân tích CREB và BDNF hậu tử vong vũng đã cung cấp những bằng chứng liên quan đến việc mất tính linh hoạt của các tế bào thần kinh  ở những bệnh nhân trầm cảm. Nồng độ CREB bị sút giảm ở vỏ não của các bệnh nhân trầm cảm hoặc các nạn nhân tự tử. Nồng độ BDNF cũng sút giảm ở vỏ não trước trán và ở hồi hải mã của những bệnh nhân trầm cảm. Nồng độ CREB và BDNF, là hai chất đánh dấu về mặt phân tử của tính linh hoạt của tế bào thần kinh bị sút giảm đã chỉ ra rằng khả năng các cấu trúc não ở hệ viền tăng các phản ứng thích ứng ở bệnh nhân trầm cảm bị tổn thương.

Điều trị chống trầm cảm làm gia tăng tính linh hoạt của tế bào thần kinh
Trái ngược với những ảnh hưởng của stress, việc điều trị chống trầm cảm gây nên các phản ứng vể mặt phân tử và tế bào đã chứng minh rằng làm gia tăng tính linh hoạt của tế bào thần kinh. Hơn nữa các nghiên cứu này đã mở đường cho các nghiên cứu tiếp theo để chứng minh rằng điều trị chống trầm cảm sẽ gây nên sự tái thiết kế về mặt cấu trúc. Trong nhiều trường hợp ảnh hưởng của điều trị chống trầm cảm trái ngược với ảnh hưởng chống stress. Tựu trung, các dấu hiệu này đã cung cấp sự ủng hộ thêm nữa cho giả thiết cho rằng tính linh hoạt của tế bào thần kinh đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị cũng như trong sinh lý bệnh của các rối loạn khí sắc. Bằng chứng cho việc điều chỉnh tính linh hoạt của tế bào thần kinh thông qua việc tạo mới tế bào thần kinh, dẫn truyền tín hiệu và biểu hiện gene được thảo luận ở phần 2 của bài viết này.

Điều trị chống trầm cảm làm gia tăng sự tạo mới tế bào thần kinh ở người lớn
Sự tạo mới tế bào thần kinh được gia tăng bởi việc cho thuốc chống trầm cảm kéo dài
Một trong những khám phá ngạc nhiên nhất của những thời điểm gần đây trong lĩnh vực trầm cảm là điều trị chống trầm cảm điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh hồi hải mã ở người lớn (hình 1 & 2). Trái ngược với tác động của stress điều trị chống trầm cảm lâu dài làm gia tăng số lượng các tế bào thần kinh mới sinh trên hồi hải mã ở người lớn ở loài gặm nhấm hoặc chuột chù. Sự điều chỉnh tăng việc tạo mới tế bào thần kinh tùy thuộc vào điều trị chống trầm cảm lâu dài bao gồm diễn tiến thời gian của tác động điều trị của các thuốc chống trầm cảm. Ngoài ra nhiều loại thuốc chống trầm cảm khác nhau bao gồm ức chế tái hấp thu serotonin (5-HT) và noradrenaline và các cơn co giật trong shock điện đã được báo cáo làm gia tăng sự tạo mới tế bào thần kinh ở người lớn. Điều trị chống trầm cảm ảnh hưởng trên cả hai khía cạnh quan trọng của việc tạo mới tế bào thần kinh, tốc độ phát triển tế bào (số lượng các tế bào thần kinh mới sinh) và sự tồn tại của các tế bào thần kinh mới sinh. Một sự gia tăng về số lượng tế bào thần kinh mới sinh có thể góp phần đảo ngược tình trạng teo hồi hải mã được quan sát thấy ở những bệnh nhân trầm cảm.

Điều trị chống trầm cảm ức chế điều chỉnh giảm sự tạo mới tế bào thần kinh gây ra do stress
Anh hưởng của điều trị chống trầm cảm trong bối cảnh stress cũng đã được khảo sát. Các nghiên cứu này đã chứng minh rằng điều trị chống trầm cảm lâu dài có thể ức chế hoặc đảo ngược điều chỉnh giảm tạo mới tế bào thần kinh do tiếp xúc với stress. Nhiều loại stress khác nhau đã được kiểm tra bao gồm stress gây ra do bị bao vây xâm phạm, do chia ly cha mẹ và stress do thiếu sự giúp đỡ từ những người có hiểu biết. Ngoài ra các loại chống trầm cảm khác nhau cũng đã được thử bao gồm một loại chống trầm cảm không điển hình Tianeptine, một thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc SSRI và một chất đối vận với thụ thể neurokinin –I.
Anh hưởng của điều trị chống trầm cảm trên teo các tế bào thần kinh tháp CA3 gây ra do tiếp xúc mãn tính với stress cũng đã được khảo sát. Các nghiên cứu này chứng minh rằng việc sử dụng tianeptine kéo dài ngăn chặn việc teo của các sợi gai ở phần ngọn gây ra do stress. Việc cho kéo dài một loại thuốc chống trầm cảm SSRI không ngăn chặn được sự teo tế bào thần kinh CA3 trong nghiên cứu này. Phân tích số lượng và chiều dài của các nhánh gai thần kinh thì thiếu hấp dẫn và là một công việc cần thiết, nhưng những nghiên cứu thêm về những thuốc chống trầm cảm khác nữa là cần thiết để xác định mối liên quan của hiệu quả này trong tác dụng  của thuốc chống trầm cảm.

Một vai trò thiết thực của sự tạo mới tế bào thần kinh trong tác dụng điều trị chống trầm cảm
Một vấn đề chính yếu trong lĩnh vực tạo mới tế bào thần kinh ở người lớn là làm thế nào khảo sát chức năng của tế bào thần kinh mới sinh. Một nghiên cứu gần đây đã nhằm vào vấn đề này bằng cách sử dụng các cách tiếp cận bằng sự chiếu xạ và đột biến trên chuột. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng sự chiếu xạ tập trung ở hồi hải mã ở chuột đã ức chế hoàn toàn sự tạo mới tế bào thần kinh và có một sự ức chế tương ứng trên tác động về mặt hành vi của điều trị trầm cảm theo hai kiểu hành vi, điều mới lạ là ức chế việc ăn uống và stress nhẹ mãn tính. Ngoài ra, Santarelli và cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm trên những con chuột bị đột biến vô hiệu thụ thể 5-HT¬¬1A, một điều mà đã được xem là có liên quan đến tác động của điều trị chống trầm cảm. Họ đã nhận thấy rằng sự điều chỉnh tăng sự tạo mới tế bào thần kinh bằng cách cho kéo dài một loại SSRI đã ức chế hoàn toàn các con chuột bị đột biến vô hiệu 5-HT¬¬1A và hiệu quả về mặt hành vi của điều trị SSRI bị ức chế một cách tương tự. Các kết quả này là bằng chứng đầu tiên cho là sự tạo mới tế bào thần kinh gia tăng là cần thiết cho một đáp ứng chống trầm cảm về kiểu hành vi.

Có nhiều hạn chế trong nghiên cứu này. Đầu tiên mặc dù điều mới lạ là việc ăn uống bị ức chế là phản ứng với điều trị chống trầm cảm kéo dài, và đây là lý do tại sao người ta đã chọn mẫu này là kiểu lo âu hơn là trầm cảm. Thứ hai, mặc dù hiệu quả của điều trị chống trầm cảm bị ức chế, sự chiếu xạ mà không cho chống trầm cảm và chỉ đột biến vô hiệu 5-HT¬¬1A¬ không tạo ra hiện tượng trầm cảm. Điều này phù hợp với một nghiên cứu khác đã chứng minh rằng sự tạo mới tế bào thần kinh bị giảm sút không liên quan với hành vi trong kiểu trầm cảm do thiếu sự giúp đỡ từ những người có hiểu biết. Các nghiên cứu này cũng đã cùng nhau chỉ ra rằng sự tạo mới tế bào thần kinh không cần thiết cho phản ứng cơ bản. Tuy nhiên, có thể là các tế bào thần kinh còn nguyên vẹn đủ để duy trì phản ứng cơ bản và việc ức chế sự tạo mới tế bào thần kinh dài hạn hơn là cần thiết để gây ảnh hưởng đến hoạt động này.

Tầng cAMP và trầm cảm
Tính linh hoạt của tế bào thần kinh do điều trị chống trầm cảm rất có thể liên quan đến các thích ứng của các tầng tín hiệu nội bào và cả các tương tác của các đường này. Một trong những đường này được điều chỉnh bởi điều trị chống trầm cảm và đã được chứng minh là có góp phần vào tác dụng của các đáp ứng chống trầm cảm lâu dài là tầng cAMP – CREB, chủ đề của phần này. Tuy nhiên rất có thể các đường tín hiệu khác cũng điều chỉnh và đóng một vai trò trong tác dụng của các thuốc chống trầm cảm.

Điều trị chống trầm cảm điều chỉnh tăng tầng cAMP-CREB
Một vài nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của điều trị chống trầm cảm trên đường cAMP-CREB (hình 3). Công trình này chứng minh rằng điều trị chống trầm cảm kéo dài điều chỉnh tăng cAMP tầng thông tin thứ hai ở nhiều mức độ khác. Điều này bao gồm sự gia tăng sự kết nối protein G kích thích adenyl cyclase, tăng nồng độ proteinkinase phụ thuộc cAMP (PKA), và tăng nồng độ CREB cũng như phospho-CREB. Điều chỉnh tăng của các thành phần này của đường tín hiệu cAMP – CREB tùy thuộc vào điều trị chống trầm cảm kéo dài tương ứng với tiến trình thời gian có tác dụng điều trị của các thuốc chống trầm cảm. Ngoài ra, điều chỉnh tăng tầng cAMP – CREB được quan sát thấy trong đáp ứng với việc cho lâu dài các loại thuốc chống trầm cảm khác, chỉ ra rằng đây chính là mục tiêu chung của điều trị chống trầm cảm.

Ngoài việc được PKI phosphoryl hoá, CREB cũng được phosphoryl hóa bởi kinase phụ thuộc Ca2+  chẳng hạn như Ca2+/proteinkinase phụ thuộc calmodulin và bằng đường proteinkinase được hoạt hóa trong nguyên bào. Theo đường này CREB có thể là đích của nhiều đường dẫn truyền tín hiệu khác và các thụ thể dẫn truyền thần kinh chúng sẽ hoạt hóa các tầng này.

Hoạt hóa tầng cAMP – CREB tạo một phản ứng chống trầm cảm
Bằng chứng trực tiếp của tín hiệu cAMP – CREB trong tác dụng điều trị chống trầm cảm đã được khảo sát bằng các cách tiếp cận dược học, virus truyền bệnh và chuột đột biến. Trước tiên các thuốc ức chế sự phá hủy cAMP tạo nên một phản ứng chống trầm cảm trong các mô thức hành vi của trầm cảm. Mục tiêu sơ khởi cho việc ức chế sự phá hủy cAMP là phosphodiesterase chuyên biệt cAMP type IV (PDE4) và rolipram là một trong số những chất ức chế PDE4 chọn lọc đầu tiên. Ngoài ra, chúng tôi nhận thấy rằng việc cho rolipram lầu dài làm tăng sự tạo mới tế bào thần kinh  ở hồi hải mã của người lớn.

Thứ hai, biểu hiện virus của CREB ở hồi hải mã của chuột tạo nên một phản ứng chống trầm cảm tương ứng với kiểu thức trầm cảm không được nhận thức và trầm cảm do thiếu sự giúp đỡ từ những người có hiểu biết. Tuy nhiên các nghiên cứu khác đã chứng minh rằng các tác động của CREB tùy thuộc vào vùng não mới được trình bày. Ví dụ sự hiện diện của CREB ở nhân ngoài tạo nên tác động trước trầm cảm trong khi sự hiện diện của CREB ở đột biến (-) trội gây nên phản ứng chống trầm cảm ở test chung bắt buộc. Biểu hiện chuyển đổi gen của CREB (-) trội ở các nhân ngoài thì tương ứng với hiệu quả này. Các hiệu quả về mặt hành vi khác của CREB có thể được giải thích bằng các gen đích khác ở hồi hải mã (ví dụ BDNF) so với các nhân ngoài (ví dụ prodynorphin).

Điều chỉnh các yếu tố dinh dưỡng thần kinh và trầm cảm
Điều chỉnh CREB bởi điều trị chống trầm cảm chỉ ra rằng việc điều chỉnh biểu hiện gen cũng đóng vai trò trong tác dụng của thuốc chống trầm cảm. Đã có nhiều gen đích được nhận ra cho các thuốc chống trầm cảm nhưng BDNF là gen đã thu hút được sự chú ý và có liên quan đến sự đáp ứng tính linh hoạt của tế bào thần kinh với các thuốc chống trầm cảm. Các nghiên cứu để xác định các gen đích khác nữa và profil gen bằng cách sử dụng phân tích sự trình bày dạng vi thể của các gen vẫn hiện còn đang được tiến hành.
Điều trị chống trầm cảm điều chỉnh tăng BDNF

Các yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguyên thủy được nhận biết và nghiên cứu trong vai trò của chúng trong việc phát triển và tồn tại của tế bào thần kinh. Tuy nhiên, bây giờ rõ ràng rằng các yếu tố này được hiện diện trong não bộ của người lớn và được điều chỉnh một cách mạnh mẽ bởi hoạt động của tế bào thần kinh và là cần thiết cho sự sống còn và chức năng của các tế bào thần kinh người lớn. Trên cơ sở của những xem xét này, rõ ràng rằng tại sao giảm BDNF có thể có những hậu quả nghiêm trọng đến chức năng của các cấu trúc não phụ thuộc hệ viền vốn dĩ kiểm soát khí sắc và nhận thức. Ngược lại, điều trị chống trầm cảm gây nên điều chỉnh tăng BDNF ở hồi hải mã và vỏ não ở loài gặm nhấm. Tăng BDNF tuỳ thuộc vào điều trị lâu dài và được quan sát thấy với các loại thuốc chống trầm cảm khác nhưng không thấy ở các loại thuốc hướng thần khác. BDNF có thể được trông mong là bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi bị tổn hại do stress gây ra do glucocorticoids tăng hoặc các lạoi tổn thương tế bào thần kinh khác.

BDNF có hiệu quả chống trầm cảm trong các mô thức hành vi của trầm cảm
Khả năng mà BDNF góp phần vào tác động của điều trị chống trầm cảm được ủng hộ bởi các nghiên cứu về mặt hành vi qua việc tái kết hợp các mô thức BDNF và chuột chuyển đổi gen. Sự xâm nhập BDNF hồi hải mã tạo nên phản ứng giống chống trầm cảm ở các mô thức trầm cảm do thiếu sự giúp đỡ từ những người có hiểu biết và mô thức chung bắt buộc. Hiệu quả chống trầm cảm của BDNF được quan sát sau khi turyền một lần so với việc cho một chất chống trầm cảm hóa học lập đi lập lại và tương đối kéo sái (lên đến 10 ngày sau khi truyền). Trình bày qua 1nhiều sự chuyển đổi gen đột biến (-) trội của thụ thể BDNF, trkB, ở hồi hải mã và các cấu trúc não trước khác cuũng được báo cáo là ngăn chặn hiệu quả điều trị chống trầm cảm, chứng tỏ rằng tín hiệu BDNF là cần thiết cho đáp ứng chống trầm cảm.

Truyền một lựơng rất nhỏ BDNF vào rãnh lưng, một vùng não giữa nơi các thân tế bào 5-HT định vị, cũng tạo nên một đáp ứng chống trầm cảm trong mô thức nhận biết được sự thiếu hỗ trợ. Các nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng BDNF có thể góp phần đáp ứng chống trầm cảm ở cả não trước và các cấu trúc ở thân não thông qua tác động trên nhềiu tế bào thần kinh khác. Nói một cách khác, có thể việc truyền một lượng rất nhỏ BDNF vào hồi hải mã ảnh hưởng đến chức năng thần kinh 5-HT thông qua tác động tiền synapse và vì thế có thể tăng cường tạo tín hiệu 5-HT như quan sát được sau khi truyền BDNF vào thân não.

Giả thiết dinh dưỡng thần kinh của trầm cảm
Nghiên cứu cơ bản và các thử nghiệm lâm sàng của BDNF đã đưa ra một giả thiết dinh dưỡng của trầm cảm và tác động chống trầm cảm. Giả hiết này một phần dựa trên các nghiên cứu chứng tỏ rằng stress giảm BDNF, giảm sự tạo mới tế bào thần kinh và gây nên teo các tế bào thần kinh tháp CA3. Các nghiên cứu hình ảnh não bộ và hậu tử vong cung cấp thêm sự ủng hộ, chứng tỏ rằng teo và mất tế bào ở các cấu trúc của hệ viền, gồm cả hồi hải mã, vỏ não trước trán và hạnh nhân. Ngược lại điều trị chống trầm cảm trái ngược với các ảnh hưởng của stress và trầm cảm, gia tăng nồng độ BDNF, tăng sự tạo mới tế bào thần kinh và đảo ngược hoặc ngăn chặn sự teo và mất tế bào do stress và trầm cảm gây ra. Các nghiên cứu hình ảnh não và hậu tử vong hổ trợ thêm cũng như nghiên cứu cơ bản sẽ là cần thiết để thử nghiệm thêm nữa giả thiết này. Bất luận thế nào, các nghiên cứu cho đến hiện tại cung cấp bằng chứng thú vị là tính linh hoạt của tế bào thần kinh là một yếu tố quyết định trong sinh lý bệnh và điều trị chống trầm cảm.

Đây chỉ là một sự liệt kê một phần các tầng dẫn truyền tín hiệu và các yếu tố có thể góp phần điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh ở người lớn bằng thuốc chống trầm cảm.

Các thuốc chống trầm cảm ảnh hưởng đến hệ thống các yếu tố dinh dưỡng thần kinh khác
Bởi vì bằng chứng lầm sàng và tiền lâm sàng có liên quan đến các yếu tố dinh dưỡng thần kinh trong sinh lý bệnh và điều trị chống trầm cảm, các nghiên cứu đã được hướng dẫn để khảo sát các hệ thống yếu tố dinh dưỡng thần kinh. Một trong những hiệu quả mạnh mẽ nhất đã được nhận biết cho đến thời điểm hiện tại là điều trị chống trầm cảm làm tăng trình bày yếu tố 2 tăng trưởng nguyên bào sợi (Fibroblast growth factor-2) (FGF-2). FGF-2 được biết có ảnh hưởng mạnh trên sự tạo mới tế bào thần kinh trong suốt quá trình phát triển và trong não người lớn và có thể góp phần vào việc điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh của thuốc chống trầm cảm. Các nghiên cứu đang tiến hành để khảo sát vai trò của FGF-2 trong điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh và điều chỉnh hành vi trong các mô thức trầm cảm của thuốc chống trầm cảm. Một vài yếu tố tăng trưởng khác đã được xác định bằng phân tích những mảng nhỏ và mô tả biểu hiện gen bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mạch, neuritin và VGF. Các nghiên cứu hiện đang tiến hành để xác định tầm quan trọng về mặt chức năng của các yếu tố tăng trưởng này trong các mô thức trầm cảm.

Các bằng chứng lâm sàng của mối liên hệ giữa tính kinh hoạt của tế bào thần kinh và điều trị chống trầm cảm
Các nghiên cứu cơ bản đã chứng minh rõ ràng rằng điều trị chống trầm cảm điều chỉnh sự dẫn truyền tín hiệu, biểu hiện gen và các phản ứng của tế bào đại diện cho sự linh hoạt của tế bào thần kinh. Khó khăn hơn để đề cập đến  vấn đề này trong các nghiên cứu lâm sàng, những bằng chứng được tập họp một cách chậm chạp. Các nghiên cứu hình ảnh não bộ đã được chỉ dẫn để khảo sát ảnh hưởng của thuốc chống trầm cảm trên thể tích các vùng não cu vùng não của hệ viền. Một nghiên cứu đã chứng minh rằng teo hồi hải mã tỷ lệ nghịch với độ dài thời gian mà bệnh nhân sử dụng thuốc chống trầm cảm. Một nghiên cứu theo chiều dọc trên các bệnh nhân stress sau chấn thương trước và sau điều trị chống trầm cảm đã nhận thấy có một sự đảo ngược một phần teo hồi hải mã ở các bệnh nhân dùng thuốc. Nghiên cứu sau đã chứng minh có một sự tương ứng trong trí nhớ lời trong đáp ứng với điều trị chống trầm cảm.

Bằng chứng ở cấp phân tử cũng được cung cấp bằng các nghiên cứu hậu tử vong. Nồng độ CREB phản ứng kháng nguyên tăng ở các bệnh nhân có điều trị chống trầm cảm ở thời điểm tử vong so với các bệnh nhân không dùng thuốc. Ngoài ra nồng độ BDNF tăng ở các bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ở thời điểm tử vong. Mặc dù các hiệu quả này phải được tái tạo và được kéo dài thêm (ví dụ việc điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh) trong các ngân hàng mô hậu tử vong, các kết quả ứng với giả thiết cho rằng tính linh hoạt của tế bào thần kinh được điều chỉnh tăng ở các bệnh nhân có dùng thuốc chống trầm cảm.

Các mục tiêu mới trong điều trị chống trầm cảm
Giả thiết cho là điều trị chống trầm cảm làm tăng tính linh hoạt của tế bào thần kinh đã đề xuất một số mục tiêu mới cho sự phát triển thuốc men. Tuy nhiên cũng như bất kỳ cơ chế về cơ bản quan trọng, điều cần phải quan tâm là các thuốc được sản xuất cho những mục tiêu như thế không ảnh hưởng đến chức năng bình thường của não. Tuy nhiên điều chỉnh tính linh hoạt tế bào thần kinh là một lĩnh vực nghiên cứu lý thú cho việc thiết kết các thuốc mới cho nhiều chỉ định khác nhau bao gồm học hành, trí nhớ,  nhận thức, khí sắc và các rối loạn do thoái hóa thần kinh. Phần này thảo luận một vài trong số các mục tiêu trong bối cảnh các đường thần kinh được điều chỉnh bằng chống trầm cảm và stress.

Các mục tiêu để điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh của các thuốc chống trầm cảm
Việc nhận biết dẫn truyền tín hiệu và biểu hiện gen chịu trách nhiệm cho tác động điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh bằng thuốc chống trầm cảm là mục tiêu của nổ lực nghiên cứu. Sự tái hoạt hóa tầng tín hiệu cAMP – CREB bằng cách sử dụng cách tiếp cận dược học hoặc chuyển gen đã được báo cáo là làm tăng cả việc phát triển và sống còn của các tế bào thần kinh mới sinh ở hồi hải mã ủng hộ khả năng thuốc chống trầm cảm tăng sự tạo mới tế bào thần kinh thông qua việc điều chỉnh con đường nội bào này. Mục tiêu gen của CREB cũng như các yếu tố dinh dưỡng / tăng trưởng khác đã được chứng minh là để điều chỉnh sự tạo mới tế bào thần kinh người lớn gồm BDNF, FGF-2 và yếu tố tăng trưởng giống insulin. Bởi vì điều trị chống trầm cảm gia tăng cả BDNF và FGF-2, hau yếu tố này hiện đang được khảo sát.

Các mục tiêu cho việc điều chỉnh các tầng cAMP – CREB
Có một vài vị trí khác nhau trong con đường cAMP mà có thể là mục tiêu cho việc phát triển thuốc men. Một trong những vị trí đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị chống trầm cảm là ức chế PDE4 và sự phá hủy cAMP. Rolipram là một chất ức chế chọn lọc PDE4 đã được chứng minh là có hiệu quả chống trầm cảm trong các thử nghiệm lâm sàng ban đầu và các mô thức hành vi của trầm cảm. Tuy nhiên sử dụng rolipram trên lâm sàng đã bị hạn chế bởi chính tác dụng phụ của nó, buồn nôn nguyên phát.

Việc nhận dạng bốn isozyme PDE4 khác nhau đề bị ức chế tương tự bởi roligram gợi ra khả năng là một trong số các isozyme này sẽ làm tăng cường tác dụng chống trầm cảm của roligram, trong khi những isozyme khác sẽ dàn xếp các tác dụng phụ của chúng. Các nghiên cứu hiện đang được tiến hành để