I.Nhập Đề

Hiện nay trên thế giới trầm cảm là một trong những vấn đề sức khoẻ cộng đồng được quan tâm nhiều nhất vì có những ảnh hưởng lên đời sống xã hội, nghề nghiệp cũng như chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Trầm cảm cũng thường đưa tới những bệnh lý tâm thần hoặc nội khoa khác cũng như gia tăng nguy cơ tử vong ở những người bệnh.  Về mặt kinh tế, trầm cảm cũng gây tốn hao cho ngân sách quốc gia như tại Mỹ (1990) đã tiêu tốn hơn mười tỷ USD.

Mặc dù trầm cảm có tỷ lệ cao trong dân chúng nhưng cũng còn nhiều trường hợp trầm cảm chưa được chẩn đoán và điều trị thích hợp.  Phần lớn các trường hợp trầm cảm có khuynh hướng trở thành mãn tính và tái diễn cũng như phục hồi không hoàn toàn giữa các cơn.

Sự ra đời của liệu pháp choáng điện năm 1938 cùng với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs) và ức chế men monoamine oxidase (MAOIs) ra đời vào cuối những năm 50 đã tạo ra bước tiến quan trọng trong điều trị trầm cảm.  Dần dần, những thuốc chống trầm cảm thế hệ mới xuất hiện với hiệu quả điều trị trầm cảm bằng thuốc cổ điển nhưng các tác dụng phụ ít hơn và độ an toàn cao hơn, do đó thường được sử dụng là thuốc đầu tiên để điều trị trầm cảm (first line therapy).

Hiện tại, người bệnh trầm cảm có nhiều chọn lựa trong phương pháp điều

trị (liệu pháp hoá dược, liệu pháp tâm lý, liệu pháp choáng điện, …).  Phần lớn các phương pháp này an toàn và dễ được chấp nhận hơn.  Tuy nhiên, 10-30% người bệnh trầm cảm không đáp ứng hoàn toàn với trị liệu thuốc đầu tiên.  Những trường hợp trầm cảm kháng trị này là nguyên nhân đưa tới 30% trường hợp trầm cảm mãn tính.

II. Định nghĩa và một số thuật ngữ về trầm cảm kháng trị

Theo nhiều tác giả, khoảng 1/3 người bệnh trầm cảm sẽ không có cải thiện lâm sàng rõ rệt ngay từ đợt trị liệu đầu tiên bằng thuốc chống trầm cảm.

·        Heimann chia trầm cảm kháng trị thành hai nhóm, nhóm “tương đối” khi không đáp ứng với một điều trị chống trầm cảm duy nhất trong khi trầm cảm kháng trị “tuyệt đối” không đáp ứng với tất cả phương pháp điều trị hiện có .

·        Fawcett và Kravitz định nghĩa sự kháng thuốc theo 7 mức độ.  Mỗi một mức độ dựa trên thời gian kéo dài của bệnh, loại thuốc và liều lượng thuốc chống trầm cảm hay sử dụng liệu pháp choáng điện, sự phối hợp thuốc chống trầm cảm với T3 hay thuốc kích thích tâm thần (psychostimulant).

·        Schatzberg đề nghị ba mức độ của sự kháng thuốc dựa trên số lần và loại điều trị đã thất bại.

·        Lehmann cho rằng trầm cảm kháng trị khi thất bại sau 2 hay 3 tháng điều trị với hai thứ thuốc chống trầm cảm được sử dụng đúng cách.

·        Nierenberg đánh giá sự không hoặc ít đáp ứng đối với điều trị dựa vào sự giảm dưới hay bằng 40% tổng số điểm của thang trầm cảm Hamilton khi so sánh với khởi điểm điều trị.  Một bệnh nhân được coi là đáp ứng điều trị khi sự thuyên giảm bằng hoặc lớn hơn 60%.  Trong số các người bệnh đã đáp ứng điều trị thì hơn 50% vẫn còn có các triệu chứng trầm cảm còn sót lại gây ảnh hưởng đến hoạt động nghề nghiệp và xã hội

·        Fink cho rằng trầm cảm kháng trị khi người bệnh nhập viện và không đáp ừng với cả điều trị hoá dược và cả liệu pháp choáng điện.

Ngày nay để tránh sự đánh giá chủ quan của thầy thuốc và người bệnh, đa số các tác già dựa vào thang đánh giá triệu chứng trầm cảm có giá trị như Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) hay Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) để xác định mức độ kháng trị.  Được coi là không đáp ứng (Nonresponse) khi điểm số thuyên giảm dưới 25% sau 4 tuần điều trị với liều lượng thuốc chống trầm cảm đúng.  Đáp ứng một phần (Partial Response) khi điểm số thuyên giảm từ 25-50% sau 6-8 tuần điều trị với liều lượng thuốc phù hợp.  Được coi là đáp ứng khi điểm số thuyên giảm ³ 50%

III. Những yếu tố hường gặp trong trầm cảm kháng trị

3.1 Đặc điểm lâm sàng của cơn trầm cảm

Trầm cảm kèm theo tình trạng kích đông hay lo âu nặng nề, những cơn hoảng loạn hay hoang tưởng là những yếu tố tiên lượng xấu.  Gần 50% trầm cảm có triệu chứng hoang tưởng kháng thuốc chống trầm cảm đơn trị liệu, những trường hợp này đòi hỏi phải phối hợp thuốc chống loạn thần và thời gian điều trị kéo dài hơn, đôi khi phải phối hợp với liệu pháp choáng điện.

Sự kéo dài của giai đoạn trầm cảm cũng như sự xuất hiện của nhiều cơn trầm cảm trước khi điều trị cũng ảnh hưởng đến sự kém đáp ứng.  Những trầm cảm loạn thần kinh (neurotic depression) thường kém đáp ứng đối với thuốc chống trầm cảm khi so sánh với trầm cảm nội sinh.

3.2 Cơ địa người bệnh

Thase và Kupfer cho rằng có liên quan giữa tuổi và sự kháng trị.  Những bệnh nhân nam già hơn 60 tuổi cũng như những phụ nữ nhỏ hơn 30 tuổi đề kháng với thuốc chống trầm cảm hơn những người khác.

Sự không hoà thuận trong hôn nhân, sự trợ giúp xã hội thiếu sót hay có mức sống kinh tế thấp thường là những yếu

tố gây ra sự kém đáp ứng đối với điều trị.

Trầm cảm phối hợp với những bệnh lý tâm thần khác hay bệnh lý thực thể thường đưa tới kháng trị.  Rối loạn nhân cách cũng như lạm dụng rượu, thuốc lá, các chất gây nghiện khác cũng đưa tới sự đáp ứng kém đối với điều trị. Ngoài ra ở những người bệnh được điều trị  với thuốc chống trầm cảm đủ liều lượng, đủ thời gian mà không đáp ứng, cần thiết phải tìm các bệnh lý ung thư, rối loạn nội tiết, bệnh lý mạch máu não hay thoái hoá như bệnh Parkinson

3.3 Yếu tố sinh hoá

Ở những trường hợp trầm cảm kháng trị, một vài tác giả ghi nhân sự giảm sút đáng kể thời gian tiềm ẩn (latence) của giấc ngủ đảo nghịch khi ghi điện não đồ.

Morinobu ghi nhận sự giảm sút lưu lượng máu ở vùng đính và trán trên bên trái ở những người bệnh trầm cảm kháng trị.  Các tác giả này cho rằng sự giảm hoạt động kéo dài của những vùng vỏ não này có vai trò quan trọng trong bệnh sinh trầm cảm kháng trị.

Với phương pháp MRI một số tác giả đả ghi nhận sự teo thể vân-trán phải (right fronto-striatal atrophy) thường gặp ở những người bệnh trầm cảm nặng và kháng trị.

3.4 Yếu tố dược động học

Thông thường môt bộ phận tự do của thuốc trong huyết tương, không gắn vào proteine, có hoạt động chống trầm cảm khi gắn vào thụ thể.  Ở những bệnh nhân ung thư hay có tình trạng viêm nhiễm có sự gia tăng acid Alpha-1-Glycoproteine làm giảm nồng độ thuốc chống trầm cảm tự do trong huyết thanh.

Tình trạng uống rượu nhiều cũng như nghiện thuốc lá và sử dụng các thuốc phối hợp có thể ảnh hưởng đến chuyển hoá của thuốc chống trầm cảm.  Do đó vấn đề lợi ích của sự đo lường nồng độ thuốc chống trầm cảm trong huyết thanh quá thấp hay quá cao có thể là nguyên nhân đưa đến sự đề kháng.  Ngoài ra cần lưu ý sự liên quan giữa nồng độ thuốc và đáp ứng điều trị.  Hiệu quả chống trầm cảm tỷ lệ với nồng độ thuốc trong huyết thanh như trường hợp Desipramine, Imipramine.  Ngược lại hiệu quả điều trị chỉ xảy ra khi nồng độ thuốc ở giữa mức tối thiểu và tối đa, hình thành cửa sổ điều trị (fenêtre thérapeutique) như Nortriptyline.  Kragh-Sorensen nhận thấy nồng độ cao của Nortriptyline thường đưa tới nhiều trường hợp trầm cảm không đáp ứng hơn liều trung bình.  Montgomery đã chứng minh liều lượng Fluoxétine từ 20-40mg/ngày có hiệu quả hơn liều ³ 60mg/ngày

3.5 Những yếu tố kháng trị giả

Người bệnh khi điều trị với thuốc chống trầm cảm lần đầu tiên thường không tuân thủ những hướng dẫn điều trị của người thầy thuốc như:

·        Uống thuốc đủ liều, do những tác dụng phụ không mong muốn của thuốc gây ra nhất là đối với những nhóm thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCA) hay gây ra các tác dụng anticholinergic: khô miệng, mờ mắt, táo bón, bí tiểu hoặc ngược lại do những thầy thuốc cho liều thuốc quá thấp không có tác dụng điều trị.

·        Người bệnh thường không bảo đảm thời gian sử dụng thuốc như tối thiểu 4 – 6 tuần để có cải thiện lâm sàng bước đầu và 8 -12 tuần để đạt được hiệu quả tối ưu.

·        Người bệnh thường chấm dứt sớm liệu pháp điều trị chống trầm cảm.  Một nghiên cứu cho thấy hơn 20% bệnh nhân trầm cảm ở một cơ cở điều trị ban đầu đã ngưng thuốc chống trầm cảm trong vòng 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị và tỉ lệ này tăng lên gần 50% sau 3 tháng điều trị.  Thông thường người bệnh không để ý đến những khuyến cáo của người thầy thuốc.  Ngoài những phiền toái do những tác dụng phụ không mong muốn gây ra, người bệnh thường tự ý ngưng thuốc sớm vì cảm thấy khá hơn và cho rằng thuốc không còn hoạt động nữa.  Một vài tác dụng phụ liên quan đến rối loạn hoạt động tình dục nhưng phần lớn bệnh nhân e dè khi đề cập vấn đề này với người thầy thuốc và tự ý ngưng thuốc khi biến chứng này xảy ra.

3.6 Các yếu tố gia đình

Những phản ứng của các thành viên trong gia đình với những người bị bệnh trầm cảm có thể thúc đẩy các triệu chứng trầm cảm trở nên khó đáp ứng với thuốc.  Người bệnh bị trầm cảm trong giai đoạn thuyên giảm vẫn còn ít nhiều triệu chứng rối loạn chức năng nên trong giao tiếp cũng như làm việc cần sự giúp đỡ của gia đình hoặc trợ cấp xã hội.

IV. Thăm khám bệnh nhân trầm cảm kháng trị

Có một số vấn đề cần lưu ý:

·        Đánh giá lại chẩn đoán có đúng là trầm cảm không?  Một bệnh sử chi tiết đáng tin cậy với đầy đủ các triệu chứng, diễn tiến lâm sàng, quá trình điều trị loại thuốc, liều lượng, thời gian đáp ứng, sự tuân thủ điều trị của người bệnh.  Điều qua trọng nên xác định đây là trầm cảm nguyên phát hay thứ phát sau một bệnh tâm thần khác hay một bệnh lý thần kinh hoặc một bệnh nội khoa.

·        Xác định các thể bệnh trầm cảm như sầu uất, có biểu hiện loạn thần, xuất hiện trên nền rối loạn khí sắc (double depression) hay trầm cảm có nguyên nhân tâm lý nổi bật (neurotic depression).

·        Xác định có bệnh lý tâm thần đi kèm theo trầm cảm như rối loạn lo âu lan toả, rối loạn hoảng loạn, lạm dụng rượu và chất.

·        Khoảng phân nửa bệnh nhân trầm cảm nặng có rối loạn nhân cách như rối loạn nhân cách tránh né, phụ thuộc, ám ảnh cưỡng chế, ranh giới.

·        Các yếu tố thực thể đặc biệt như bệnh lý mạch máu não, bệnh lý nội tiết cũng góp phần quan trọng trong việc kháng trị.

V. Điều trị

5.1 Thuốc chống trầm cảm

Phần lớn các tác giả cho rằng cả hai hệ thống noradrenergic và serotonergic đều có vai trò quan trọng trong bệnh lý trầm cảm nhưng mức độ có khác nhau  tuỳ theo mỗi người bệnh.  Để điều trị các trường hợp trầm cảm kháng trị các tác giả đề ra các phương pháp sau đây:

·        Gia tăng hiệu quả thuốc chống trầm cảm đang dùng bằng một chất không phải thuốc chống trầm cảm:

Lithium: đã được dùng phối hợp từ lâu, với cơ chế thúc đẩy sự dẫn truyền serotonergic có thể gia tăng đáp ứng tới 50%.  Với nồng độ huyết tương tương đối thấp (0,3-0,4mol/l) đủ để gia tăng hiệu quả thuốc chống trầm cảm.  Tuy nhiên gây những tác dụng phụ khi phối hợp như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, yếu cơ, run đưa tới sự không dung nạp đối với người bệnh.  Lithium gia tăng hiệu quả điều trị khi phối hợp với TCA hơn là khi phối hợp với SSRI.

Thyroid hormone: Triiodothyronine (T3) và Thyroxine (T4) đã được sử dụng từ lâu để gia tăng hiệu quả điều trị của TCA.  T3 có vẻ hiệu quả hơn T4.  Việc gia tăng hiệu quả điều trị của T3, T4 có thể do điều chỉnh chứng nhược giáp dưới lâm sàng (Subclinical hypothyroidism) và thúc đẩy hoạt động hệ dẫn truyền thần kinh noradrenergic.  Còn ít số liệu về phối T3, T4 và SSRI cũng như ảnh hưởng lâu dài trên chức năng tuyến giáp nội sinh.

Pindolol là một chất đối vận b adrenoceptor, ức chế 5HT1A và 5HT1B/1D autoreceptor, có thể làm tăng nhanh hiệu quả và tỷ lệđáp ứng điều trị cho các bệnh nhân trầm cảm nặngmà trước đó đã điều trị bằng fluoxetine.  Một số tác giả nhận thấy Pindolol tăng hiệu quả, gây đáp ứng sớm ở những người bệnh trầm cảm mới bị, không hiệu quả ở những người bệnh trầm cảm tái diễn nhiều lần và mãn tính.

Olanzapine: trong một nghiên cứu ngẫu nhiên gia tăng hiệu quả điều trị trên nhóm người bệnh đã được sử dụng fluoxetine đơn độc.

Gia tăng hiệu quả thuốc chống trầm cảm đang dùng bằng một thuốc chống trầm cảm có cấu trúc hoá học và dược lý khác:

Thông thường các tác giả đề nghị phối hợp thuốc chống trầm cảm như sau

§  SSRI + Mirtazapine;

§  SSRI + Trazodone, hay Nefazodone;

§  SSRI + Noradrenergic TCA (Desipramine, Nortriptyline);

§  SSRI + Buspirone;

§  SSRI + Reboxetine;

§  SSRI + Bupropion;

§         +….

·        Thay đổi thuốc chống trầm cảm hiện tại bằng một nhóm thuốc chống trầm cảm khác như:

§         SSRI ® nhóm SSRI khác;

§         SSRI ® Mirtazapine;

§         SSRI ® TCA;

§         SSRI ® Reboxetine;

§         SSRI ® Venlafaxine hay Milnacipran.

 5.2  Liệu pháp tâm lý

Phần lớn các tác giả nhất trí vai trò quan trọng của liệu pháp tâm lý phối hợp với liệu pháp hoá dược trong điều trị trầm cảm ở giai đoạn cấp cũng như ngăn ngừa tái phát và tái diễn.  Các phương pháp tâm lý thường được sử dụng trong điều trị trầm cảm như: liệu pháp tâm lý nhận thức (Cognitive Therapy), liệu pháp tâm lý nhận thức – hành vi (Cognitive – Behavioral Therapy) và liệu pháp tâm lý giao tiếp cá nhân (Interpersonal Psychotherapy).  Những liệu pháp tâm lý này giúp người bệnh có được những nhận thức dương tính mang ý nghĩa tích cực, phù hợp với bản thân mình từ đó đưa tới hành vi ứng xử thích hợp.  Ngoài ra những liệu pháp này cũng giúp giảm bớt các triệu chứng trầm cảm còn sót lại trong giai đoạn người bệnh phục hồi.

5.3 Liệu pháp choáng điện

Thường được sử dụng trong giai đoạn cấp đối với những trường hợp trầm cảm không đáp ứng đối với thuốc chống trầm cảm, cũng còn được sử dụng với liều lượng mỗi tháng 1 lần để ngăn ngừa sự tái phát hay tái diễn trong những trường hợp trầm cảm kháng trị.

VI.Những thuốc chống trầm cảm mới

Nhằm mục đích mang lại tiện nghi cho người bệnh khi sử dụng thuốc chống trầm cảm cũng như gia tăng hiệu quả điều trị, các nhà bào chế đã đưa ra những hình thức thuốc có tác dụng phóng thích dần dần cũng như tạo ra các phân tử thuốc mới:

6.1 Các thuốc chống trầm cảm tác dụng kéo dài (Controlled – or extended-release preparations)

Bupropion: với hình thức phóng thích từ từ được sử dụng ở những bệnh nhân trầm cảm điều trị ngoại trú có hiệu quả, độ an toàn cũng như dung nạp tốt khi so sánh với Bupropion có tác dụng tức thì ở liều cao.  Chế phẩm phóng thích chậm này có vẻ giảm được nguy cơ gây co giật cũng như  ít gây rối loạn chức năng hoạt động tình dục.  Một nghiên cứu mới đây chứng tỏ Paroxetine phóng thích chậm hiệu quả như Paroxetine phóng thích tức thời trong việc giảm các triệu chứng trầm cảm.  Hơn nữa chế phẩm phóng thích chậm này được dung nạp tốt hơn, đặc biệt khi bắt đầu điều trị.

6.2 Sự phát minh các thuốc chống trầm cảm mới dựa trên cơ chế sinh lý thần kinh bệnh học của trầm cảm

Duloxetine là một chất gia tăng hoạt động của hai chất dẫn truyền thần kinh serotonergic và noradrenergic thông qua cơ chế ức chế sự tái hấp thu của cả serotonine và norepinephrine

Chất đối vận yếu tố phóng thích corticotropin (Corticotropin-releasing factor antogonist).  CRF là một neuropetide điều hoà hoạt động nội tiết của cơ thể, hệ thần kinh thực vật cũng như hành vi khi phản ứng với stress thứờng gặp trong sinh bệnh học của trầm cảm.  Đặc biệt các nhà nghiên cứu nhận thấy những biến cố trong cuộc sống gây stress xảy ra sớm ở trẻ em sau này dễ đưa tới trầm cảm và lo âu do gây ra một chuỗi phản ứng liên tục và kéo dài của hệ thần kinh nội tiết.  Hiện tượng này đưa tới sự tăng tiết của CRF và sự hoạt động quá mức của trục đồi thị-tuyến yên-thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal axis).

Substance P antagonist.

Những chất có tác dụng gia tăng hiệu quả chống trầm cảm khác như: 5-hydroxytrytamine-1A (5HT-1A) agonist, 5HT-1D antagonist, antiglucocorticoids và estradiol, S-adenosyl-L-methione (SAMe), inositol, eicosapentaenoic (a form of omega-3 fatty acid),…

Kích thích thần kinh C (Vagus nerve stimulation) cũng được nghiên cứu điều trị trầm cảm kháng trị (Sackeim H.A, Rush A.J, George M.S)

Sử dụng công nghệ gene.  Việc sử dụng Gene Chip có thể hữu ích trong việc phát triển thuốc chống trầm cảm mới.  Với kỹ thuật này, các nhà khoa học có thể xác định được gene nào gây ra trầm cảm.  Những gene và những protein này có thể là đích nhắm để phát triển các thuốc chống trầm cảm thế hệ mới. (Affymetrix: Santa Clara. California)

VII.Kết luận

Việc không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm sử dụng lần đầu tiên thường gặp trong thực hành lâm sàng của thầy thuốc đa khoa cũng như chuyên khoa.

Với những thuốc chống trầm cảm mới hiện có, người thầy thuốc có nhiều chọn lựa, hoặc gia tăng hiệu quả của thuốc chống trầm cảm đang sử dụng bằng cách phối hợp với Li, T3 hoặc thuốc chống trầm cảm khác hay chuyển đổi sang thuốc chống trầm cảm có tác dụng dược lý gia tăng hoạt động hai hệ Norepinephrine và Serotonine.  Khi phối hợp hai thuốc chống trầm cảm có cùng cơ chế gia tăng hoạt động hệ Serotonine nên lưu ý đến hội chứng Serotonine bao gồm rối loạn hoạt động nhận thức (lú lẫn tâm thần, rối loạn định hướng), rối loạn thần kinh thực vật (sốt, lạnh run, tiêu chảy, tăng tiết mồ hôi), rối loạn thần kinh cơ (đứng ngồi không yên, tăng phản xạ, run giật cơ, run).

VIII.Tài liệu tham khảo

1/ Jerrold F. Rosenbaum: Clinical Update on the Treatment of Depression.  Release date 17/09/2002 Medscape

2/ Robert MA Hirschfeld: Partial Respone and Nonresponse to Antidepressant Therapy: Current Approaches and Treatment Options.  J Clin Psychiatry 2002; 63: 826-837.

3/ D Raucoules, J.M Azorin: Dépression résistante Les maladies dépressives 1996 Flammarion p239-243.

4/ Thierry Baugerol: Syndrome dépressif: orientation diagnostique et principes du traitement. La Revue du Praticien 1999/49 p.643-651.

ThS.BS Đào Trần Thái, chủ nhiệm Bộ môn Tâm Thần trường ĐHYD TP. HCM