QUẢN LÝ NGƯỜI LỆ THUỘC RƯỢU BẰNG CÁCH DÙNG THUỐC HỖ TRỢ CAI RƯỢU

Tháng Tám 13, 2017

962

MỞ ĐẦU:
Chứng lệ thuộc rượu (AD = Alcohol dependence) là mối quan ngại sức khỏe hệ trọng với nhiều hậu quả lâu dài. AD không chỉ tác động trên sức khỏe tâm, sinh lý mà còn cả sức khỏe xã hội (của một con người). Việc uống rượu là phổ biến ở người Mỹ. Theo một nghiên cứu quốc gia về Sức khỏe và Việc sử dụng chất gây nghiện( tại Mỹ), hơn 50% người Mỹ từ 12 tuổi trở lên đã từng uống rượu, 23% uống thường xuyên, 6,9% nghiện rượu nặng. Tỷ lệ phổ biến người nghiện hoặc lệ thuộc rượu ở Mỹ được ước tính là vào khoảng từ 5- 14%.

AD là một rối loạn mãn tính có thể đòi hỏi điều trị lâu dài tương tự như chứng tăng lipid huyết và tiểu đường. Người ta tin rằng nhiều chất dẫn truyền thần kinh như các opioids nội sinh, dopamine, serotonin, GABA, và glutamate có thể bị ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp do uống rượu. Những yếu tố nguy cơ khác như di truyền, môi trường, (quan điểm) văn hóa có thể đóng vai trò đáng kể trong sự phát triển AD.
Mục đích của bài báo này là điểm lại việc quản lý AD bằng thuốc; do đó mặc dù việc cai rượu là một phần chủ yếu nhất của trị liệu sẽ không được bàn luận trong bài này.

TRỊ LIỆU BẰNG THUỐC :
Mục đích của trị liệu này là giúp người bệnh đạt được sự kiêng khem uống rượu và ngăn ngừa tái phát AD. Có bốn loại thuốc có thể giúp đạt được kết quả này là disulfiram, naltrexone dạng uống, naltrexone dạng tiêm tác dụng kéo dài và acamprosate.

1. Disulfiram :
Disulfiram là một trị liệu dựa trên việc gây ra sự ác cảm của người bệnh với rượu. Đó là do khi uống vào cơ thể, disulfiram ức chế hoạt động của aldehyde dehydrogenase (ALDHase), điều này sẽ làm tăng mức acetaldehyde trong máu khi rượu được chuyển hóa, dẫn đến người bệnh (khi uống rượu) sẽ bị choáng váng, đỏ bừng, buồn nôn, nôn, giảm huyết áp, loạn nhịp tim, co giật, ức chế hô hấp ( khó thở), nhồi máu cơ tim. Hiệu quả này làm người bệnh mất đi hứng thú khi uống rượu, và sẽ giảm uống.
Mặc dù disulfiram chỉ gây khó chịu như trên chỉ khi người bệnh uống rượu, nhưng khi chỉ uống disulfiram, vẫn có một số tác dụng phụ như lừ đừ, hậu vị kim loại trong miệng, tổn thương gan. Chống chỉ định của disulfiram là : có bệnh tim mạch nặng, dùng chung metronidazole. Điều quan trọng là không sử dụng disulfiram cho đến khi b/n ngưng rượu ít nhất 12 giờ. Hơn nữa, vì disulfiram ức chế ALDHase không đảo nghịch nên b/n phải tránh uống rượu trong vòng 2 tuần sau khi đã ngừng dùng thuốc.
Có nhiều tài liệu quan tâm việc sử dụng disulfiram cho AD, nhưng nhiều trong số các thử nghiệm này có nhiều nhược điểm về mặt phương pháp học; một số dữ liệu thì mâu thuẫn và đối lập nhau.Nghiên cứu Veterans Administration Cooperative Study đã đánh giá 605 đối tượng được cho dùng disulfiram 250mg, hoặc 1mg hoặc giả dược. Nghiên cứu kéo dài 1 năm này kết luận rằng không có sự khác biệt đáng kể giữa 3 nhóm về tỷ lệ kiêng được rượu hay thời gian uống (lại) đầu tiên. Tuy nhiên nghiên cứu này cho thấy b/n dùng disulfiram 250mg được báo cáo có số ngày uống rượu ít hơn hai nhóm kia.
Mặc dù vậy, disulfiram vẫn còn được sử dụng. Cơ chế tác dụng chỉ có duy nhất ở disulfiram này có sự thuận lợi đáng kể cho b/n, nó có thể giúp giảm số ngày uống (tần suất uống rượu), nhưng các tác động khác như thời gian uống lại lần đầu, sự kiêng khem được rượu và lượng rượu tiêu thụ / đơn vị thời gian hãy còn thiếu chứng cớ phù hợp. Mặc dù không phải là thích hợp cho tất cả các b/n, disulfiram vẫn có vai trò trong điều trị cho những người cần giúp đỡ trong việc ngừng uống nhiều rượu.

2. Naltrexone :
Là một chất đối vận cạnh tranh thụ thể opoid. Opioid nội sinh được cơ thể giải phóng để phản ứng lại với rượu được uống vào, được xem như là một cách tưởng thưởng cho việc uống rượu. Cơ chế tác dụng của naltrexone như vậy sẽ làm giảm sự thèm rượu của b/n và cũng giảm thiểu sự hưng phấn mà muốn có b/n phải uống rượu mới có được, nhờ vậy việc uống rượu sẽ giảm đi.
Tác dụng phụ của naltrexone thường là nhẹ, nhưng tác dụng phụ đường tiêu hoá, nhức đầu, lừ đừ, lo âu, giảm khẩu vị có thể xảy ra. Hiếm gặp nhiễm độc gan liên quan đến liều dùng naltrexone nên việc kiểm tra thường xuyên gan là điều phải nên làm. Do cơ chế tác dụng của naltrexone, triệu chứng cai có thể xuất hiện trên bệnh nhân đang điều trị với opiate, vì vậy b/n nên ngưng opiate ít nhất 7 đến 10 ngày trước khi dùng naltrexone.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh naltrexone là lựa chọn điều trị hiệu quả cho AD. Trong một thử nghiệm mù đôi, đối chứng giả dược kéo dài 12 tuần, 70 b/n nam được điều trị với naltrexone và giả dược. Nhóm b/n dùng naltrexone ít thèm rượu hơn và uống rượu cũng ít hơn. Tỉ lệ phần trăm b/n tái phát ít hơn đáng kể ở nhóm b/n dùng naltrexone so với nhóm dùng giả dược ( 54% so với 23%). Ngoài ra, 95% b/n nghiện rượu tiêu biểu của nhóm giả dược bị tái nghiện so với chỉ 50% ở nhóm dùng naltrexone. Một thử nghiệm khác xác định rằng naltrexone hơn hẳn giả dược để có kết quả được so sánh như : số lần uống rượu trong ngày, tỷ lệ kiêng được rượu, tỷ lệ tái phát, mức độ trầm trọng của các vấn đề liên quan đến rượu (severity of alcohol-problems); nghiên cứu này còn cho thấy tỷ lệ kiêng được rượu cao hơn ở nhóm dùng naltrexone so với nhóm dùng giả dược (61% so với 19%).
Cũng có một vài dữ liệu ít thuyết phục về phía naltrexone. Một thử nghiệm đánh giá việc sử dụng naltrexone trong vòng 3 tháng hoặc 12 tháng ở những b/n nghiện rượu lâu năm (veterans). Naltrexone không tốt hơn đáng kể so với giả dược trong việc giảm tỷ lệ số ngày uống hay số lần uống trong ngày, và nó cũng không cải thiện thời gian tái nghiện. Thử nghiệm này chứng minh rằng dùng naltrexone trong dân số cựu chiến binh không được khuyến khích ủng hộ.
Nói chung, Naltrexone là một chọn lựa điều trị hiệu quả cho b/n AD. Theo tài liệu này, naltrexone có thể làm cho ít bớt sự thèm rượu, giảm uống nhiều rượu, giảm tái phát, tăng tỷ lệ kiêng khem rượu ở b/n AD.

3. Naltrexone dạng tiêm bắp thịt :
Năm 2006, cơ quan FDA đã chấp thuận dạng thuốc naltrexone tiêm bắp tác dụng kéo dài. Các thử nghiệm trước đây của naltrexone cho thấy sự không tuân thủ điều trị (không uống đủ và đúng liều thuốc naltrexone) là điều đáng quan tâm (khi dùng naltrexone), đưa đến giảm hiệu quả và giảm kết quả tối ưu của trị liệu. Dùng dạng thuốc IM tác dụng kéo dài khắc phục được vấn đề trên. Điều đáng lo với dạng IM này là nó gây phản ứng tiềm tàng tại vị trí tiêm thuốc : viêm quầng, viêm tắc và hoại tử.Nhiều thử nghiệm chứng minh kết quả tích cực với việc sử dụng dạng naltrexone IM này. Trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, 315 b/n hoặc là dùng naltrexone IM hoặc dùng giả dược, kéo dài trên 3 tháng, đã cho thấy rằng naltrexone IM cải thiện đáng kể tỷ lệ kiêng được rượu so với dùng giả dược (18% so với 10%), và kéo dài khoảng thời gian bắt đầu uống rượu lại. Nói chung, Naltrexone IM cho thấy là một chọn lựa trị liệu an toàn và hiệu quả, đặc biệt có ích đối với những b/n có vấn đề trong sự tuân thủ điều trị.

4. Acamprosate :
Năm 2004, acamprosate được cho phép sử dụng ở Mỹ để điều trị AD. Người ta đưa ra giả thiết là do acamposate phục hồi lại sự mất cân đối giữa GABA và glutamate do việc uống rượu gây nên. Người ta còn đưa ra (giả thiết) acamprosate có tác dụng trên thụ thể N-Methyl-D-aspartic acid.
Một số tác dụng phụ của acamprosate là tiêu chảy, nhức đầu, mất ngủ, lo âu, yếu cơ. B/n dùng acamprosate phải hết sức cố gắng tránh uống rượu; Tuy nhiên, dược động học của acamprosate không bị ảnh hưởng bởi rượu nên phản ứng kiểu disulfiram sẽ không bao giờ xảy ra. Ngoài ra, acamprosate có thể là chọn lựa an toàn hơn disulfiram và naltrexone trên b/n tổn thương gan (suy gan). Tuy nhiên cũng vẫn phải lưu ý đối với b/n suy thận.
Hiện nay, tài liệu ở Mỹ còn chưa có đầy đủ chứng cớ rõ ràng hiệu quả của acamprosate mặc dù ở châu Âu có đầy đủ tài liệu chứng minh cho việc sử dụng này. Trong nghiên cứu COMBINE được đưa ra ở Mỹ, đã kết luận acamprosate đã thất bại trong việc trưng ra chứng cớ về hiệu quả về mặt thời gian nghiện nặng ban đầu hay số ngày kiêng được rượu. Một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược khác ở Mỹ khi cho b/n dùng acamprosate 2g, acamprosate 3g hoặc placebo, cho thấy tỷ lệ % số ngày kiêng được rượu không khác biệt trong 3 nhóm; tuy nhiên một phân tích post-hoc ( post-hoc analysis) những b/n đã kiểm soát chuẩn các biến số và đo lường các hoạt động tích cực, đều đặn như một nền tảng (để đánh giá), điều đó cho thấy acamprosate đã đem lại số ngày kiêng rượu nhiều hơn so với giả dược.
Một phân tích thống kê ở châu Âu đối với 20 thử nghiệm đã thừa nhận tỷ lệ kiêng được rượu liên tục trong 6 tháng thì cao hơn đáng kể ở nhóm b/n dùng acamprosate so với giả dược (36,1% so với 23,4%). Các dữ liệu cũng chỉ ra rằng acamprosate mang lại tỷ lệ kiêng rượu được cải thiện lên đến 48 tuần lễ.
Không rõ tại sao mục tiêu sử dụng acamprosate lại mâu thuẫn giữa các nghiên cứu ở Mỹ và châu Âu. Những yếu tố nào đó như mức độ nặng của AD, có thể là lý do quan trọng. Trên cơ sở tài liệu này, acamprosate liên quan với một tỷ lệ được cải thiện về sư kiêng rượu hoàn toàn và có thể có hiệu quả tích cực khác, như làm giảm tần suất uống rượu va tỷ lệ tái phát. Thuốc này là lựa chọn hợp lý với bằng chứng về các hiệu quả sau cùng và tác động cải thiện lên sự uống rượu.

TRỊ LIỆU PHỐI HỢP:
Đã từng có đề xuất rằng trị liệu phối hợp có thể đưa đến hiệu quả được cải thiện so với đơn trị liệu. Nhờ vào cơ chế tác động khác nhau của các thuốc, về mặt lý thuyết có thể là thích hợp để kết hợp các thuốc này làm tăng thêm lợi ích của trị liệu. Theo tài liệu này, sự kết hợp disulfiram và naltrexone không cho thấy tăng thêm lợi ích so với sử dụng riêng từng thuốc.
Những nghiên cứu kiểm tra việc phối hợp disulfiram và acamprosate chỉ ra rằng phối hợp này cho kết quả hiệu lực điều trị được cải thiện, nhưng không có nhiều tài liệu đánh giá việc sử dụng cùng lúc những thuốc này.
Phần lớn tài liệu này tập trung vào phối hợp giữa naltrexone và acamprosate. Thử nghiệm COMBINE đã kết luận phối hợp này thì an toàn và đượcdung nạp tốt nhưng không có thêm lợi ích so với dùng naltrexone đơn thuần. Một thử nghiệm khác, 160 b/n được chọn ngẫu nhiên dùng acamprosate, naltrexone, naltrexone + acamprosate hoặc giả dược. Nhóm dùng thuốc phối hợp có sự hạ thấp đáng kể tỷ lệ tái phát so với nhóm giả dược và nhóm acamprosate, nhưng không hiệu quả hơn nhóm naltrexone.
Nói chung, phối hợp naltrexone và acamprosate cho thấy là an toàn, dung nạp tốt, nhưng làm tăng một số tác dụng phụ như tiêu chảy và buồn nôn. Phối hợp này dường như cho một số lợi ích so với dùng acamprosate đơn độc. Điều trị phối hợp có thể là lựa chọn có giá trị cho một số b/n không đáp ứng với đơn trị liệu. Các nghiên cứu hơn nữa là cần thiết để làm rõ sự hữu ích của trị liệu phối hợp trong điều trị AD.

NHỮNG TRỊ LIỆU OFF-LABEL VÀ NGHIÊN CỨU:
Gần đây đã có sự quan tâm không ngừng trong việc khám phá các trị liệu tiềm năng cho AD. Đa số các nghiên cứu tập trung vào các tác nhân có tác động tới các chất dẫn truyền thần kinh bị ảnh hưởng bởi rượu. Các nhóm thuốc khác nhau này được sử dụng không chính thức với hy vọng cho những trị liệu hứa hẹn trong tương lai.
Topiramate, oxcarbazepine, lithium, carbamazepine, gabapentine, và divalproex là các chất ổn định khí sắc và chống co giật đã được đánh giá về mặt điều trị AD. Người ta tin rằng một số thuốc chống co giật, như topiramate, chịu trách nhiệm về sự gia tăng hoạt tính GABA và sự đối kháng hoạt tính của glutamate, mà điều này có thể làm giảm uống(tiêu thụ) rượu. Topiramate cho thấy là thuốc chống co giật được nghiên cứu tốt nhất. Nhiều thử nghiệm có kiểm soát, ngẫu nhiên về topiramate đã được báo cáo là có kết quả tích cực đối với sự uống rượu ( như làm giảm số ngày uống nhiều rượu và lần uống trong một ngày) và làm tăng số ngày kiêng khem rượu so với giả dược. Một thử nghiệm cho thấy b/n dùng topiramate đã đạt được 26% nhiều hơn so với b/n dùng giả dược. Topiramate cho thấy nó là thuốc hứa hẹn cho điều trị AD.
Nhiều thuốc khác trong số đã nêu trên, như oxcarbazepine và divalproex, không có dữ liệu thuyết phục liên quan đến sự hữu ích của chúng trong điều trị AD, và cần được nghiên cứu thêm. Lithium không có được bằng cớ được chứng minh cho việc điều trị AD.
Các tác nhân serotonergic là nhóm thuốc khác cũng đã được nghiên cứu trong điều trị AD. Về mặt lý thuyết , serotonin đóng một vai trò trong sự uống rượu. Tài liệu hiện hữu quan tâm việc sử dụng các SSRIs cho điều trị AD; tuy nhiên kết quả thì trái ngược và không ủng hộ cho việc sử dụng chúng trong điều trị AD như là một điều kiện tiên quyết. Người ta nghĩ rằng SSRIs có thể cải thiện bệnh tâm thần, vì vậy mà có thể ảnh hưởng đến hành vi uống rượu. Odansetron cũng có liên quan với kết quả uống rượu một cách tích cực như làm ít bớt số lần uống trong ngày, số lần uống trong ngày có uống, tăng số ngày kiêng rượu và tăng số ngày kiêng rượu trong 1 tuần.
Các chất đối kháng dopamin có thể bao gồm trong trị liệu AD. Olanzapine thể hiện vài kết quả tích cực. Các thuốc khác, như baclofen và galantamin, đã từng được nghiên cứu, nhưng dữ kiện liên quan đến việc sử dụng của chúng thì lộn xộn hay là âm tính. Nói chung, đây chỉ là một lựa chọn giới hạn cho điều trị AD. Các thuốc được đề cập trên đây có thể đưa đến một số hứa hẹn trong tương lai, còn cần nhiều nghiên cứu hơn nữa. Nhiều trong số các thử nghiệm hiện thời về các thuốc này còn yếu về mặt phương pháp hay có cách nhìn nhận không thuyết phục. Vì vậy, cần có những nghiên cứu hơn nữa trước khi các thuốc này được dùng điều trị AD. Rất cần thiết phải có những khám phá mới cho việc điều trị AD.

KẾT LUẬN :
Lệ thuộc rượu là một rối loạn mãn tính có nhiều hậu quả (nguy hại). Điều trị tối ưu với các thuốc có thể giúp đạt được kết quả mong muốn. Trị liệu thích hợp hiện nay là tất cả các lựa chọn có giá trị, và việc sử dụng phải được cá nhân hoá. Người dược sĩ có thể tối ưu hoá điều trị bằng các thuốc được khuyến cáo dựa trên những kết quả đã có được của mỗi loại thuốc. Người dược sĩ cũng có thể cung cấp sự chăm sóc bằng cách nói cho b/n biết về kết quả có được (khi dùng thuốc điều trị), tác dụng phụ của thuốc, và những lưu ý cần thiết (trong quá trình dùng thuốc).

Ds Nguyễn Đình Phú, Ds Phó Khoa Dược, Bv TT Tp HCM.