Để tăng cường hiệu quả việc điều trị trầm cảm người ta đã bào chế ra nhiều loại thuốc chống trầm cảm ( CTC) . Tuy nhiên nhiều loại thuốc CTC hiện hành vẫn kèm theo một hay nhiều vấn đề ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị như khởi phát tác dụng điều trị chậm, tương tác thuốc, tác dụng phụ không thể dung nạp. Do đó một thuốc CTC lý tưởng là loại thuốc có hiệu lực chống trầm cảm mạnh nhưng lại không có những vấn đề khó khăn nêu trên và hiện tại loại thuốc CTC lý tưởng này vẫn chưa được tìm ra. Dựa trên những tiến bộ về sinh học thần kinh trầm cảm người ta đã cố gắng thay đổi những thuốc hiện có ( thí dụ như bào chế ra dạng phóng thích chậm hay dạng chỉ có một loại đồng phân duy nhất) hay chế tạo ra những loại thuốc mới với hy vọng là chúng sẽ có hiệu lực mạnh hơn trong việc điều trị trầm cảm.
THAY ĐỔI NHỮNG LOẠI THUỐC HIỆN CÓ

Dạng phóng thích chậm hay có kiểm soát

Dạng phóng thích chậm hay có kiểm soát của những loại thuốc CTC hiện tại sẽ kéo dài quá trình hấp thu thuốc do đó làm giảm số lần uống thuốc trong ngày và có thể dẫn đến việc tăng khả năng tuân thủ điều trị.

Nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng buprobion dạng phóng thích chậm  ( buprobion SR – sustained release buprobion) có hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt đối với bệnh nhân trầm cảm ngoại trú và so với buprobion dạng phóng thích lập tức thì dạng phóng thích chậm làm giảm nguy cơ co giật.

So với các loại thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin ( SSRIs) thì buprobion SR dường như  ít gây rối loạn chức năng tình dục hơn. Tuy nhiên chưa có dữ liệu chắc chắn về việc nếu thế hay thêm buprobion SR ở những bệnh nhân trầm cảm đã hồi phục nhưng bị rối loạn chức năng tình dục do SSRI thì có thể cải thiện được tác dụng phụ này hay không.

Venlafaxine dạng phóng thích chậm (venlafaxine XR – extended – release venlafaxine) cũng dễ được chấp nhận hơn là dạng venlafaxine phóng thích lập tức (venlafaxine IR) và đặc biệt hiệu quả đối với bệnh nhân trầm cảm từ trung bình đến nặng. Nó cũng hiệu quả trong việc làm giảm cả 2 loại triệu chứng trầm cảm và lo âu ở những bệnh nhân trầm cảm kèm lo âu toàn thể.

Nghiên cứu gần đây cho thấy loại paroxetine phóng thích chậm ( paroxetine CR – controlled release paroxetine) cũng hiệu quả như là paroxetine IR đối với các triệu chứng trầm cảm nhưng lại được dung nạp tốt hơn nhất là vào thời gian đầu điều trị. Đặc biệt các tác giả quan sát thấy tỷ lệ bệnh nhân bị buồn nôn ở nhóm sử dụng paroxetine IR cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng paroxetine CR và có nhiều bệnh nhân trong nhóm sử dụng paroxetine IR phải ngưng điều trị sớm vì tác dụng phụ này nếu so với nhóm sử dụng giả dược. Ngược lại tỷ lệ bỏ trị vì tác dụng phụ không khác biệt đáng kể giữa nhóm sử dụng paroxetine CR và nhóm giả dược.

Người ta vẫn đang tranh luận về một dạng sử dụng tiện lợi nhất của nhóm SSRI là dạng fluoxetine 90mg sử dụng một lần trong tuần nhưng hiện tại tỷ lệ bệnh nhân sử dụng dạng này vẫn còn thấp chứng tỏ dạng sử dụng một lần trong ngày vẫn được đa số chấp nhận hơn.

Thuốc chống trầm cảm dạng chỉ có một loại đồng phân duy nhất ( single – isomer antidepressants).

Ngành tâm thần dược lý cũng sử dụng những nguyên tắc hoá lập thể  ( stereochemistry)nhằm tinh lọc những loại thuốc CTC hiện hành. Nhiều thuốc tồn tại dưới dạng hỗn hợp đồng phân bao gồm 2 chất “ đồng phân lập thể “ đối xứng nhau. Các chất đồng phân thường được định dạng theo 2 hướng nhưng trong vài trường hợp sự định hướng sẽ khác đi trong không gian 3 chiều. Những chất đồng phân không hoàn toàn trùng khớp nhau thì có đặc tính ‘ không đối xứng “ ( chirality) và được xem như là những “enantiomers “ (chất đối hình).

Joseph Gal, PhD, giáo sư y khoa, dược lý học và bệnh lý học tại đại học y khoa Colorado, Denver cho rằng sự khác biệt giữa 2 enantiomers có thể có ảnh hưởng lên lâm sàng thí dụ như hiệu quả điều trị khác nhau.  Một thí dụ là thuốc propranolol ( chất ức chế beta) được đưa ra bán trên thị trường dưới dạng hỗn hợp bao gồm enantiomers R – propranolol và S – propranolol ( “ R “ và “ S “ là do sự sắp xếp trong không gian của các nguyên tử), tuy nhiên chỉ có dạng S – propranolol là có tác dụng ức chế beta.

Trong vài trường hợp sự khác biệt giữa các enantiomers sẽ dẫn đến khác biệt cả về hiệu quả và độ dung nạp do đó nếu như thuốc chỉ gồm một loại enantiomer duy nhất thì sẽ có chất lượng hơn. Thí dụ như L – methyldopa ( L – DOPA) là dạng enantiomer của phân tử DOPA điều trị rất hiệu quả bệnh Parkinson tuy nhiên D – DOPA là một loại enantiomer khác thì không những không có tác dụng điều trị mà còn có độc tính. Kết quả là DOPA chỉ có thể sử dụng dưới dạng L – DOPA vì nếu hổn hợp thuốc có chứa cả 2 loại L – DOPA và D – DOPA thì bệnh nhân sẽ không dung nạp được.

Sự khác biệt về hiệu quả và độc tính có thể do các enantiomers có ái tính khác nhau đối với cùng thụ thể hay trải qua những con đường chuyển hoá khác nhau ( dẫn đến hậu quả là có những đặc điểm dược động học khác nhau). Nói cách khác theo như C. Lindsay DeVane, giáo sư về tâm thần và khoa học hành vi ở đại học y khoa South Carolina, Charleston thì cơ thể người có thể có những cách chuyển hoá khác nhau tùy theo dạng lập thể của 2 enantiomers khác nhau.

Nhiều thuốc hướng thần hiện nay đang ở dạng hỗn hợp của những chất đồng phân khác nhau nhưng trong thập kỹ vừa qua cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ ( FDA) đã khuyến khích việc bào chế ra những dạng thuốc chỉ có một loại enantiomer duy nhất vì chúng có liên quan đến thực hành lâm sàng thí dụ như chúng có thể cải thiện hiệu quả và độ dung nạp như đã trình bày ở phần trên và có thể làm giảm khả năng tương tác thuốc và mối liên quan phức tạp giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và hiệu quả.

Một phương pháp có thể cải thiện hiệu quả điều trị là tạo ra một sự hỗn hợp chỉ gồm một dạng đồng phân duy nhất  (chiral switch). Người ta lấy một hổn hợp đồng phân thuốc hiện hành và cố gắng tinh lọc lại làm sao chỉ còn tồn tại một dạng enantiomer mà thôi và sẽ sử dụng chúng đối với cùng chỉ định điều trị cũ hay cho chỉ định điều trị mới. Việc bào chế ra escitalopram là dạng S – enantiomer của loại thuốc SSRI citalopram và gần đây đã được cơ quan FDA chấp thuận trong điều trị trầm cảm là một ví dụ điển hình của chiral switch. Người ta nghĩ rằng không phải là R – citalopram mà chính là escitalopram là thành phần ức chế tái hấp thu serotonin của citalopram vì hoạt tính ức chế tái hấp thu serotonin của escitalopram mạnh hơn R – citalopram gấp 30 lần.

Có 2 nghiên cứu được xuất bản gần đây đã xác nhận hiệu quả và độ dung nạp của escitalopram trong việc điều trị ngoại trú các bệnh nhân trầm cảm. Một nghiên cứu cho thấy escitalopram 10mg / ngày hiệu quả hơn giả dược rõ rệt trong việc làm giảm các triệu chứng trầm cảm. Thuốc này cũng tỏ ra an toàn và được dung nạp tốt. Còn trong một nghiên cứu khác bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên thành 4 nhóm cho sử dụng escitalopram 10mg / ngày, escitalopram 20mg / ngày, citalopram 40mg / ngày và giả dược. Kết quả là bệnh nhân trong 3 nhóm điều trị bằng thuốc đều có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể nếu so sánh với bệnh nhân sử dụng giả dược và không có sự khác biệt đáng kể nào về hiệu quả điều trị giửa nhóm sử dụng escitalopram và citalopram.

Tuy nhiên có sự khác biệt liên quan đến độ dung nạp. Trong khi bệnh nhân ở nhóm sử dụng escitalopram 10mg / ngày không có gì khác biệt so với nhóm sử dụng giả dược về tỷ lệ chấm dứt điều trị do tác dụng phụ ( 4,2% so với 2,5%) thì  bệnh nhân ở nhóm sử dụng escitalopram 20mg / ngày và nhóm sử dụng citalopram 40mg / ngày lại có tỷ lệ tác dụng phụ cao hơn đáng kể  (86,4% và 85,6% so với 70,5%)và tỷ lệ chấm dứt điều trị cao hơn so với nhóm sử dụng giả dược     (10,4% và 8,8% so với 2,5%). Còn giữa 2 nhóm sử dụng escitalopram 20mg / ngày và citalopram 40mg / ngày thì lại không khác biệt nhau đáng kể.

Fluoxetine (một loại SSRI) cũng tồn tại dưới dạng hỗn hợp đồng phân và người ta đã cố gắng bào chế dạng chỉ có một loại enantiomer duy nhất là R – fluoxetine. R – fluoxetine là một chất ức chế mạnh các chất vận chuyển serotonin nhưng nó lại có độc tính đối với tim do thuốc làm kéo dài khoảng QTC nên người ta đã chấm dứt việc bào chế này và tiếp tục xài dạng hỗn hợp đồng phân như cũ.

BÀO CHẾ NHỮNG LOẠI THUỐC CTC MỚI DỰA VÀO SINH HỌC THẦN KINH RỐI LOẠN TRẦM CẢM.

Ngoài việc thay đổi một phần công thức các loại thuốc CTC hiện có nhằm cải thiện hiệu quả điều trị như đã mô tả ở phần trên hiện nay các nhà nghiên cứu cũng đang cố gắng tìm ra những chất ức chế tái hấp thu serotonin và repinephrine mới. Đây là một mục tiêu mới của ngành dược lý tâm thần trong công tác nghiên cứu điều trị trầm cảm dựa vào những hiểu biết ngày càng tăng trong lãnh vực sinh học thần kinh trầm cảm.

Duloxetine

Sự rối loạn điều hoà các hệ thống serotonergic và noradrenergic trong não có liên quan đến sinh lý bệnh trầm cảm và những loại thuốc tăng cường hoạt động của 2 loại chất dẫn truyền thần kinh này thí dụ như venlafaxine ( là một loại SNRI) dường như có tác dụng chống trầm cảm rất mạnh. Do đó người ta nghĩ rằng việc tăng cường đồng thời 2 hệ thống serotonergic và noradrenergicsẽ gây ra hiệu quả chống trầm cảm cộng hưởng và hiệu lực sẽ mạnh hơn loại ức chế tái hấp thu một chất đơn thuần.

Duloxetine là một chất ức chế tái hấp thu cả 2 loại serotonin và norepinephrine có tác dụng điều trị trầm cảm hiện đang được cơ quan FDA xem xét để cấp phép tung ra thị trường. Với liều 60mg/ngày duloxetine tỏ ta hiệu quả và an toàn trong điều trị trầm cảm. Duloxetine cũng chứng tỏ có hiệu quả trong điều trị các triệu chứng đau cơ thể có liên quan đến trầm cảm và người ta tin rằng các triệu chứng này xuất hiện là do sự rối loạn điều hoà các hệ thống serotonergic và noradrenergic hướng xuống.

Chất đối kháng yếu tố phóng thích corticotropin

Người ta nghĩ rằng yếu tố phóng thích corticotropin (CRF) là một loại peptide thần kinh có tác dụng hoạt hoá các hệ thống nội tiết, thần kinh tự động và hành vi cơ thể nhằm đáp ứng với một hoàn cảnh gây stress có liên quan về mặt sinh bệnh lý của trầm cảm. Một cách chi tiết hơn thì các nhà nghiên cứu giả định rằng những sự kiện gây stress trong thời kỳ đầu đời đã kích hoạt một loạt các phản ứng thần kinh nội tiết trong một thời gian dài và chính điều này đã làm cho trẻ trở nên nhạy cảm hơn,  dễ bị trầm cảm và lo âu trong thời gian sau này. Một biểu hiện của hiện tượng này là sự tăng tiết CRF phù hợp với quan sát cho rằng trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận tăng hoạt quá mức ở những bệnh nhân trầm cảm.

Hiện tại có ít nhất một công trình nghiên cứu cho thấy chất đối kháng CRF tỏ ra hiệu quả trong việc làm giảm triệu chứng trầm cảm. Tuy nhiên cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu khác nhằm làm rõ vai trò chính xác của yếu tố CRF trong sinh lý bệnh trầm cảm và chất đối kháng CRF có hiệu lực mạnh đến đâu trong việc làm giảm triệu chứng trầm cảm.

Chất đối kháng chất P

Chất P là một phân tử có liên quan đến sinh lý quá trình đau và người ta nghĩ rằng thụ thể NK1 của nó cũng là một mục tiêu tác động của thuốc CTC. Người ta đã tiến hành 1 nghiên cứu mù đôi trong thời gian 6 tuần trong đó bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành nhóm sử dụng 300mg / ngày chất MK – 869 ( chất đối kháng thụ thể NK1), 20mg paroxetine / ngày và giả dược. MK – 869 có hiệu quả bằng paroxetine trong việc làm giảm triệu chứng trầm cảm và kèm theo ít tác dụng phụ. Tuy nhiên kết quả này lại chưa được những nghiên cứu khác xác nhận. Do đó theo như tổng quan của Stout và cộng sự thì hiện tại chưa có đủ bằng chứng để chứng minh vai trò của chất P trong sinh lý bệnh trầm cảm nhằm có thể kết luận chất đối kháng thụ thể NK1 có phải là một thuốc chống trầm cảm thật sự hay không và người ta cần phải tiến hành thêm nhiều nghiên cứu liên quan đến vấn đề này.

Những thuốc CTC tiềm năng khác đang được nghiên cứu

Theo trình bày của Andrew Nierenberg, MD., Gíao sư môn Tâm thần trường Đại học Y khoa Harvard, Boston, Massachusetts thì hiện nay người ta đang nghiên cứu một số chất mới được nghĩ là có thể có đặc tính chống trầm cảm. Những chất này bao gồm các chất điều hoà thụ thể như  gepirone (chất đồng vận 5 – hydroxytryptamine – 1A, 5HT – 1A) và flesinoxan (chất đối kháng 5HT – 1D) và các chất điều hoà hormone như chất đối kháng CRF ( đã trình bày ở phần trên), antiglucocorticoids và estradiol. Antiglucocorticoids bao gồm các chất như mifepristone ( còn gọi là RU486) đã chứng minh hiệu quả trong một nghiên cứu mẫu nhỏ bao gồm các bệnh nhân trầm cảm loạn thần nội trú, thuốc kháng nấm ketoconazole và dexamethasone.

Theo bác sĩ Nierenberg gần đây người cũng bắt đầu quan tâm lại các chất như hypericum ( St. John’s Wort), S – adenosyl – L – methionine (SAMe), inositol và acid eicosapentaenoic (một dạng của acid béo omega – 3). Cần có thêm nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nhằm đánh giá hiệu lực của các thuốc này trong điều trị trầm cảm.

Những thuốc CTC trong tương lai

Ngoài việc thay đổi những loại thuốc CTC hiện hành theo dạng phóng thích chậm hay dạng chỉ có một loại đồng phân duy nhất hoặc bào chế ra những loại thuốc mới dựa trên nền tảng sinh học thần kinh trầm cảm như là chất đối kháng CRF và chất P các công ty dược phẩm cũng còn có vài kỹ thuật mới nhằm bào chế ra những loại thuốc CTC mới. Theo tổng quan của Michael Owens, PhD, Gíao sư môn Tâm thần và Khoa học hành vi ở trường Đại học Y khoa Emory, Atlanta, Georgia thì những biện pháp mới này bao gồm việc thay đổi cấu trúc phân tử thuốc bằng cách thế bán ngẫu nhiên những nhóm chức năng, sử dụng máy vi tính cho ra hình ảnh các thụ thể trong không gian 3 chiều và sau đó bào chế ra những thuốc gắn vừa vặn với hình dạng các thụ thể cũng như sử dụng môn hoá liên kết nhằm tổng hợp và thử nghiệm hàng trăm loại thuốc cùng lúc nhằm tìm ra nhanh chóng những hoạt chất ưng ý.

Những kỹ thuật dược học khác trong phòng thí nghiệm thì có kỹ thuật thử nghiệm gắn kết và kỹ thuật thử nghiệm chức năng, trong các thí nghiệm trên mô hình động vật thì khảo sát tác động của vài loại thuốc đối với hành vi động vật khi chúng được đặt trong những tình huống nhiều stress.

Việc sử dụng Gene Chip ( Affymetrix : Santa Clara, California) có thể có ích trong việc bào chế những loại thuốc CTC mới. Khi sử dụng kỹ thuật này các nhà nghiên cứu có thể xác định gien nào hoạt động trong số các bệnh nhân trầm cảm nếu so với các bệnh nhân không trầm cảm hoặc là gien nào hoạt động khi cho động vật sử dụng một loại thuốc này so với loại thuốc khác. Khi những gien và protein này bộc lộ ra thì chúng có thể trở thành mục tiêu của việc phát triển các loại thuốc CTC thế hệ mới ./.

Tài liệu tham khảo

Ghi chú : Vì số trang dành cho mỗi bài có hạn nên chúng tôi đã lược bớt phần danh mục tài liệu tham khảo ( 85 tài liệu). Quý đồng nghiệp nào có quan tâm đến những phần này xin liên hệ với BS. Lê Quốc Nam, Phòng KHTH, Bệnh viện Tâm thần TP.HCM 192 Hàm Tử Quận 5 TP.HCM. Số điện thoại : 9234823.

Người dịch:   BS. LÊ QUỐC NAM, Trưởng Phòng KHTH, Tài Xỉu Trực Tuyến .HCM