BS.CKII Trần Trung Nghĩa – Bộ môn Tâm thần trường ĐHYD, TP.HCM

1. SSRIs và tình trạng nhiễm virus.

Mức độ viêm khi nhiễm trùng được đặc trưng bởi mức độ duy trì của một số cytokine ngoại vi. Hiện tượng này cũng được quan sát thấy trong vô số bệnh như tâm thần và rối loạn chuyển hóa. Các nghiên cứu ghi nhận 5-HT có liên quan đến tình trạng viêm nhiễm. Nồng độ 5-HT giảm ở vùng dưới đồi (hypothalamus) đồng thời với hạ huyết áp, tăng nhịp tim, hạ thân nhiệt, sau đó là sốt, tăng nồng độ prostaglandin E2, nitric oxide và cytokine trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch lipopolysaccharide (tương tự nhiễm trùng huyết nặng). 5-HT ngoại sinh trong não thất ngăn ngừa hạ huyết áp, giảm oxit nitric (NO) trong huyết tương, hạ thân nhiệt và sốt cao, có liên quan đến giảm TNF-α, IL-6 và IL-1β do lipopolysaccharide gây ra. Tiêm 5-HT vào não thất có hiệu quả làm giảm sự gia tăng cytokine khi viêm nhiễm⁽¹⁾

5-HT ngoại biên được tìm thấy trong các tiểu cầu và từ các tế bào enterochromaffin của đường tiêu hóa. Sau khi được giải phóng, 5-HT hoạt động ảnh hưởng đến 7 thụ thể serotonin 5-HT dưới nhóm (5-HT1 đến 5-HT7), và chất vận chuyển 5-HT (SERT) ở đầu cuối sợi trục serotonergic (4). 5-HT ngoại biên còn tác động trực tiếp lên các tế bào miễn dịch⁽²⁾.

Các tế bào miễn dịch này có các tiểu nhóm thụ thể serotonin khác nhau, SERT, các enzym tổng hợp serotonin như tryptophan hydroxylase và enzym phân hủy serotonin như monoamine oxidase. Trong hệ thống miễn dịch, 5-HT ức chế các cytokine tiền viêm do LPS (lipopolysaccharides) và gây ra sự phân cực M2 của đại thực bào thông qua các thụ thể serotonin 5-HT2B và 5-HT7. Việc sử dụng chất đồng vận thụ thể serotonin 5-HT7 trong nhiễm trùng huyết thực nghiệm làm giảm IL-1β và IL-6 huyết tương và cả NFκB ở phổi, tăng khả năng sống sót⁽³⁾

Tế bào thần kinh biểu hiện một số tiểu nhóm thụ thể 5-HT và có thể sử dụng serotonin để thúc đẩy tăng sinh tế bào lympho T và biệt hóa tế bào T còn non, cho thấy tác động của serotoninergic cũng trong miễn dịch. Serotonin cũng làm tăng độc tính tế bào của các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), có thể thông qua thụ thể serotonin 5-HT1A⁽³⁾

5-HT làm giảm sự lây nhiễm HIV trong đại thực bào ở người bằng cách điều chỉnh giảm sự biểu hiện của CCR5 (thụ thể cho sự xâm nhập của virus vào tế bào). Buspirone, chủ vận thụ thể serotonin, có thể làm giảm số lượng tế bào lympho T-CD8 và tăng tỷ lệ CD4/CD8 ở bệnh nhân nhiễm HIV⁽³⁾

Mức độ viêm trong tình trạng nhiễm trùng được đặc trưng bởi mức độ duy trì của một số cytokine ngoại vi. Hiện tượng này được quan sát thấy trong vô số bệnh như tâm thần và rối loạn chuyển hóa. Gần đây, nhiều nghiên cứu ghi nhận béo phì liên quan với trầm cảm, lo âu, bệnh lý thoái hóa thần kinh – tâm thần. Nhiễm SARS-CoV-2 tăng nặng cùng với BMI. Béo phì có liên quan đến bệnh lý đái tháo đường và có thể dẫn đến rối loạn miễn dịch nghiêm trọng gây tăng tỷ lệ tử vong khi nhiễm SARS-CoV-2. Rối loạn đông máu cũng nghiêm trọng hơn ở người béo phì khi nhiễm SARS-CoV-2.

Serotonin còn thông qua các cơ chế thần kinh trung ương như cơ chế chống lại sự biến đổi phế vị. Các chất ức chế tái hấp thu 5-HT chọn lọc (SSRIs) làm tăng khả năng cung cấp 5-HT của não bằng cách vượt qua hàng rào máu não và ức chế SERT trung tâm⁽⁴⁾. Thuốc SSRIs kích thích dây thần kinh phế vị bằng cách tăng cường sản xuất 5-HT ở một số các vùng não. Kích thích phế vị làm ảnh hưởng đến toàn cơ thể.

Nghiên cứu fluoxetine ghi nhận khả năng ức chế sự nhân lên của virus⁽⁵⁾ và tăng hoạt động của tế bào NK ở bệnh nhân HIV. Ở não, thuốc này ức chế sự hoạt hóa tế bào thần kinh đệm và giảm sản xuất cytokine của các tế bào này. Một nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy fluoxetine có tác dụng đặc biệt ức chế sự lây nhiễm SARS-CoV-2. Fluvoxamine có đặc tính điều hòa miễn dịch đáng kể bằng cách điều chỉnh giảm sự sản xuất cytokine trong bạch cầu đơn nhân thông qua ái lực cao với thụ thể sigma-1 (S1R)⁽⁶⁾

Như vậy các chất ức chế tái hấp thu 5-HT chọn lọc (SSRIs) có thể điều chỉnh chức năng miễn dịch trong quá trình nhiễm virus. Các thuốc SSRIs cũng được đề cử cho việc điều trị cho tình trạng viêm nhiễm SARS-CoV-2.

2. Tương tác giữa thuốc hướng thần và thuốc trong điều trị covid:

Nguy cơ của thuốc chống loạn thần không điển hình lên hệ tim mạch chủ yếu là gián tiếp thông qua tình trạng thèm ăn do tác động đến thụ thể histamine H1 và 5HT2C khi bị phong tỏa, gây tăng cân, gây béo phì, đề kháng insuline, rối loạn chuyển hóa lipid và glucose, từ đó gây ra các biến chứng tim mạch. Tuy nhiên đây là tác dụng lâu dài chỉ sau nhiều tháng sử dụng thuốc⁽⁴⁾. Nguy cơ thực sự và nhanh chóng của thuốc chống loạn thần trong giai đoạn nhiễm covid liên quan đến tình trạng kéo dài QTc và tương tác thuốc, bởi vì điều trị bệnh lý tâm thần thường là kéo dài, kể cả trong giai đoạn nhiễm SARS-COV-2.

Theo Helm J và cs, có đến 86% bệnh nhân nhiễm covid ở ICU phải sử dụng midazolam, 69% bệnh nhân kích động và hơn 60% số này có tình trạng lú lẫn⁽⁸⁾. Tình trạng lú lẫn và kích động đều thường cần phải sử dụng thuốc chống loạn thần. Các trường hợp ghi nhận về loạn thần khác do nhiễm covid nêu trên cũng là cơ sở cho các nhà lâm sàng phải sử dụng đến thuốc chống loạn thần song song với điều trị nhiễm covid. Tương tự, các vấn đề về tâm thần khác⁽¹⁴⁾ cũng cần sử dụng các loại thuốc chống trầm cảm, hoặc phối hợp khác.

Thuốc chống loạn thần được ghi nhận tỷ lệ đột tử thay đổi tùy loại thuốc trong các phân tích meta-analysis. Các thuốc nguy cơ cao với tình trạng này là quetiapine, olanzapine, clozapine, risperidone, haloperidol và thioridazine. Tình trạng đột tử này liên quan đến kéo dài QTc, gây xoắn đỉnh và rối loạn nhịp thất^{(9, 10)} Trong khi đó, nhóm thuốc thường được sử dụng trong nhiễm covid bao gồm: azithromycine, hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir (LPV/r) (hoặc các thuống kháng virus khác)⁽¹¹⁾ và đều gây độc tính lên tim, kéo dài QTc, riêng azithromycine còn gây tăng nồng độ của ritonavir. LPV/r (chất ức chế CYP3A4), hydroxychloroquine (chất ức chế CYP2D6) gây ra những thay đổi về nồng độ thuốc, nhất là với phối hợp cùng quetiapine, lamotrigine, bupropion hoặc methadone, thay đổi với hơn 50% nồng độ thuốc⁽¹²⁾

Các thuốc kháng virus sử dụng trong SARS-CoV-2 như lopiravir, remdesivir, ritonavir… đều có chuyển hoá liên quan với hệ men CYP như 3A4, 2D6, 1A2, 2C9. Các loại thuốc này cũng liên quan đến các quá trình chuyển hoá khác. Đa số đều là chất ức chế và/hoặc cảm ứng với hệ men CYP. Trong khi đó, các thuốc điều trị trong tâm thần cũng tương tác quan trọng với hệ men CYP, như fluoxetine, carbamazepine … ức chế 3A4⁽⁴⁾, risperidone, non-BZDs, BZDs lại là chất nền của 3A4, hoặc carbamazepine, phenobarbital, phenytoin là chất nền và chất cảm ứng của 3A4⁽¹⁵⁾. Điều tương tự cũng xãy ra với kháng sinh macrolide như erythromycine, azithromycine là chất ức chế mạnh men 3A4⁽¹⁵⁾

Các thuốc kháng virus, chloroquine/hydrochloroquine/azithromycine, và các thuốc hướng thần cũng đều liên quan đến quá trình glucoronid hóa, men aldehyde oxidase⁽¹⁷⁾. Chính vì vậy, sử dụng các thuốc hướng thần cùng với các thuốc trong điều trị covid đều có nguy cơ làm tăng nồng độ thuốc, giảm hiệu quả, tăng nguy cơ tim mạch cao.

Bảng 1: Nguy cơ tương tác thuốc trong covid ⁽¹⁶⁾

Bảng 2: men chuyển hóa trong điều trị covid⁽¹⁸⁾

Do vấn đề tương tác thuốc, các tác giả Tây Ban Nha khuyến cáo trong điều trị tâm thần với các bệnh nhân nhiễm Covid:⁽¹⁹⁾

(A) Trong cơn mê sảng kích động, olanzapine được khuyến cáo là thuốc chống loạn thần đầu tay và nên tránh dùng quetiapine.

(B) Trong bệnh tâm thần nặng (SMI – severe mental illness), các phương pháp điều trị cần thiết nên được duy trì.

(C) Ở những người không phải SMI và có các triệu chứng trầm cảm/lo âu, cần được hỗ trợ tâm lý, xác định và điều trị các triệu chứng.

Điều chỉnh thuốc được sử dụng trong điều trị nhiễm COVID-19 liên quan đến chuyển hóa thuốc men CYPs. Quan trọng nhất, men CYP trong chuyển hóa các loại thuốc sử dụng trong nhiễm COVID-19, tương tác thuốc đã được biết đến một cách toàn diện, nhưng một số loại thuốc vẫn chưa được biết đến. Do đó, trong điều kiện COVID-19, tính quan trọng trong tương tác bệnh – thuốc hoặc thuốc – thuốc cần phải được xem xét. Thuốc có thể đóng một vai trò thiết yếu điều trị, cũng như có thể có độc tính⁽¹⁸⁾ Dù có sự tương tác gây thay đổi nồng độ thuốc hướng thần nói chung nhưng vẫn không cần thiết thay đổi liều trong thời gian dùng chung thuốc COVID-19. Điều quan trọng sẽ là theo dõi ECG, theo dõi lâm sàng các tác dụng ngoại ý (vd: tác dụng ngoại tháp với thuốc chống loạn thần, an thần gây ngủ với benzodiazepines, phản ứng adrenergic hoặc serotoninergic với thuốc chống trầm cảm) và theo dõi nồng độ thuốc (nếu có thể). Trong trường hợp nồng độ cao hơn mức khuyến cáo, cần giảm liều lượng thuốc hướng thần và theo dõi thường xuyên.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. ,  J.A.,  B.L. The Expanded Biology of Serotonin. doi: ) (Costa LHA, Santos BM, Branco LGS. Can selective serotonin reuptake inhibitors have a neuroprotective effect during COVID-19? Eur J Pharmacol. 2020 Dec 15; 889:173629. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173629. Epub 2020 Oct 3.
2. ,  J.A.,  B.L. The Expanded Biology of Serotonin. doi: .
3. , R.P., B., V., F., M. SARS-CoV-2 and nervous system: From pathogenesis to clinical manifestation. 2021 Jan 15; 350: 577436. doi: .
4. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology – Neuroscientific Basis and Practical Application. 4^th edition, 2013, Cambridge University Press, New York.
5. Bauer L., Manganaro R., Zonsics B., Strating J., El Kazzi P., Lorenzo Lopez M., Ulferts R., van Hoey C., Mate M.J., Langer T., Coutard B., Brancale A., van Kuppeveld F.J.M. Fluoxetine inhibits enterovirus replication by targeting the viral 2C protein in astereo specifc manner. ACS Infect Dis. 2019, 5, 1609–1623. DOI: 10.1021/acsinfecdis.9b00179.
6. Rosen D.A., Seki S.M., Fernandez-Castaneda A., Beiter R.M., Eccles J.D., Woodfolk J.A., Gaultier A. Modulation of the sigma-1 receptor-IRE1 pathway is benefcial in preclinical models of inflammation and sepsis. Sci Transl Med. 2019, 11. doi:10.1126/scitranslmed.aau5266.
7. Costa LHA, Santos BM, Branco LGS. Can selective serotonin reuptake inhibitors have a neuroprotective effect during COVID-19? Eur J Pharmacol. 2020 Dec 15; 889:173629. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173629. Epub 2020 Oct 3.
8. ,  S.,  H.,  R.,  M.,  C.,  O.,  C.,  S.,  M.,  M.,  F. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2268-2270.doi: 10.1056/NEJMc2008597. Epub 2020 Apr 15
9. Salvo F, Pariente A, Shakir S, Robinson P, Arnaud M, Thomas S, Raschi E, Fourrier-Réglat A, Moore N, Sturkenboom M, Hazell On Behalf Of Investigators Of The Aritmo Consortium, L., & Investigators of the ARITMO Consortium. Sudden cardiac and sudden unexpected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational studies. Clin Pharmacol Ther, 2016, 99(3):306–314. doi: 10.1002/cpt.250.
10. Zhu J et al. Antipsychotic drugs and sudden cardiac death: A literature review of the
    challenges in the prediction, management, and future steps. Psychiatry Research 281 (2019) 112598. DOI: 10.1016/j.psychres.2019.112598.
11. ,  JM. Coronavirus Disease 2019 Treatment: A Review of Early and Emerging Options. Open Forum Infect Dis. 2020 Mar 23;7(4):ofaa105. doi: 10.1093/ofid/ofaa105.
12. Anmella G., Arbelo N., Fico G., Murru A., Llach CD., Madero S., Gomes-da-Costa S., Imaz ML., López-Pelayo H., Vieta E., Pintor L. COVID-19 inpatients with psychiatric disorders: Real-world clinical recommendations from an expert team in consultation-liaison psychiatry. Journal of Affective Disorders 274 (2020) 1062–1067. DOI: 10.1016/j.jad.2020.05.149.
13. Trần Trung Nghĩa. Đại dịch Covid và các vấn đề tâm lý – tâm thần. Tạp chí online BVTT TP.HCM. Availlable on 3xdata.com.
14. Jain S., Potschka H., Chandra PP., Tripathi M., Vohora D. Management of COVID-19 inpatients with seizures: Mechanisms of action of potential COVID-19 drug treatments and consideration for potential drug-drug interactions with anti-seizure medications. Epilepsy Research 174(2021) 106675. DOI:10.1016/j.eplepsyres.2021.106675.
15. Plasencia-García BO., Rodríguez-Menéndez G., Rico-Rangel MI., Rubio-García A., Torelló-Iserte J., Crespo-Facorro B. Drug-drug interactions between COVID-19 treatments and antipsychotics drugs: integrated evidence from 4 databases and a systematic review. Psychopharmacology (Berl). 2021, Feb;238(2):329-340. DOI: 10.1007/s00213-020-05716-4.
16. Anmella G., Arbelo N., Fico G., Murru A., Llach CD., Madero S., Gomes-da-Costa S., Imaz ML., López-Pelayo H., Vieta E., Pintor L. COVID-19 inpatients with psychiatric disorders: Real-world clinical recommendations from an expert team in consultation-liaison psychiatry. Journal of Affective Disorders 274 (2020) 1062–1067. DOI: 10.1016/j.jad.2020.05.149.
17. Plasencia-García BO., Rodríguez-Menéndez G., Rico-Rangel MI., Rubio-García A., Torelló-Iserte J., Crespo-Facorro B. Drug-drug interactions between COVID-19 treatments and antipsychotics drugs: integrated evidence from 4 databases and a systematic review. Psychopharmacology (Berl). 2021, Feb;238(2):329-340. DOI: 10.1007/s00213-020-05716-4.
18. Kumar D., Trivedi N. Disease-drug and drug-drug interaction in COVID-19: Risk and assessment. Biomed Pharmacother. 2021 Jul; 139: 111642. doi:10.1016/j.biopha.2021.111642. Epub 2021 Apr 27.
19. Anmella G., Arbelo N., Fico G., Murru A., Llach CD., Madero S., Gomes-da-Costa S., Imaz ML., López-Pelayo H., Vieta E., Pintor L. COVID-19 inpatients with psychiatric disorders: Real-world clinical recommendations from an expert team in consultation-liaison psychiatry. Journal of Affective Disorders 274 (2020) 1062–1067.  DOI: 10.1016/j.jad.2020.05.149.