Giả thuyết cholinergic của bệnh Alzheimer (Davies và Maloney, 1976) đã dẫn đến việc phát triển một số chiến lược tăng cường hoạt động các neurons cholinergic suy nhược và do đó cải thiện chất dẫn truyền thần kinh Acetylcholin. Hiệu quả điều trị chắc chắn nhất được thấy khi sử dụng chất ức chế men acetylcholinesterase, chất này làm giảm chất dẫn truyền  thần kinh tại synape cholinergic.

Hiện nay có 3 chất được cho phép sử dụng để điều trị bệnh Alzheimer là: Donepezil, Rivastigmin, Galantamin. Những chất này đã làm tăng sự hiểu biết về bệnh Alzheimer nhưng không may áp lực về giá cả đã cản trở sự phát triển của chúng ở Anh, mặc dù những thầy thuốc có kinh nghiệm sử dụng Donepezil và Rivastigmin đã nhận thấy là có kết quả thường xuyên (Cameron & CS 2000, Evan & CS 2000, Marthew & CS 2000).  Các chất ức chế men acetylcholinesterase (AchEIs) đã được xem là nền tảng tạo nên các chất cải thiện bệnh tốt hơn (Bullock 1998). Mặc dù hiện nay chưa có nhóm thuốc nào khác tiếp cận với lâm sàng và chất ức chế men acetylcholinesterase vẫn sẽ còn là thuốc chính trong một thời gian nữa ở Anh. Các phương thức điều trị đa dạng khác được thay thế bởi các hướng dẫn điều trị của Viện Quốc Gia Lâm Sàng (2001) (National Institute for Clinical Excellence) về việc sử dụng 3 thuốc này.

NHỮNG KHÓ KHĂN THỰC TẾ TRONG VIỆC SỬ DỤNG CÁC CHẤT ỨC CHẾ MEN CETYLCHOLINESTERASE

Tất cả các thuốc thuộc nhóm ức chế men acetylcholinesterase tác động lên bệnh sa sút tâm thần  theo cách giống nhau. Hiệu quả điều trị thể hiện ở bảng 1, ở đó có biểu diễn các điểm chức năng nhận thức được tính trung bình lấy từ những thử nghiệm then chốt về 3 chất được cấp phép này. Đây là đáp ứng triệu chứng học kéo dài gần 8 tháng, theo sau bởi sự sụt giảm mà vẫn còn ở trên mức của nhóm giả-dược (Placebo) một cách đáng kể trong những khoảng thời gian dài hơn (hình 1). Điều này ủng hộ giả thuyết cholinergic tiền lâm sàng (Davies & Maloney, 1976). Điều đáng nói là đó chỉ là điều trị triệu chứng vào giai đoạn cuối của một quá trình bệnh tật phức tạp – tương tự việc sử dụng Levodopa trong bệnh Parkinson. Nhóm thuốc ức chế men acetylcholinesterase tiếp tục có nhiều thách thức về mặt thực tiển và khoa học mà các nhà lâm sàng cần giải quyết, trong khi chờ các cách điều trị khác phát triển.

Thay đổi trên ADAS-Cog Score

Bảng 1: Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng kết hợp 3 thuốc ức chế men Acetylcholinesterase: Rivastigmin, Donepezil, Galantamine, Placebo. Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi điểm nhận thức tại thời điểm mỗi 6 tháng (thay đổi dương tính là cải thiện) . ADAS-cog, Thang đánh giá bệnh Alzheimer- Phần nhận thức.

Đối tựơng bệnh nhân

Trong tất cả các thử nghiệm về các chất ức chế men acetylcholinesterase, khi được đo lường bằng các thang đã dùng thì thấy trung bình “đáp ứng” ở 40% bệnh nhân được nghiên cứu (Corey- Bloom & CS 1998, Rogers & CS 1998, Rasking & CS 2000). Điều này là ưu điểm khi so sánh với các thuốc điều trị bệnh mãn tính, vi tất cả các chất ức chế men acetylcholinesterase có “số lượng cần được điều trị” (Numbers needed to treat – NNTs) thấp (Livingston & Katona 2000). Sử dụng các điểm số lấy từ những dữ kiện đã được công bố, Donepezil có NNTs là 4, Rivastigmin 7, Galantamin 3. Người ta thường thắc mắc về việc đáp ứng cao so với giả-dược, nhưng sự đáp ứng cao so với giả – dược thường lại phổ biến trong các nghiên cứu sức khoẻ tâm thần, nơi có một số lớn hiệu quả không dùng thuốc. Những người đáp ứng và không đáp ứng được xác minh nhưng tiêu chuẩn của chúng tôi có thể là quá khó và tính chất “đáp ứng” cần nhiều nghiên cứu và định nghĩa hơn. Hiện nay không có tiên đoán chắc chắn nào về sự đáp ứng hoặc không đáp ứng (Schneider & Farlow 1995). APOE4 allele đã từng được cho là một chất đánh dấu sự đáp ứng kém, nhưng các nghiên cứu kế tiếp lại cho rằng không có mối liên quan nào. Vì thiếu các chất đánh dấu sinh học có gía trị cho bệnh Alzheimer, việc đo lường hiệu quả can thiệp trên bệnh yêu cầu tất cả bệnh nhân phải được điều trị một thời gian thích hợp  – có thể là 6 tháng. Trong thực tế, điều này phụ thuộc vào kinh tế, do đó những người kê đơn ở Anh có khuynh hướng chọn nhóm bệnh nhân sa sút nhẹ đến vừa, loại trừ bệnh nhân nhập viện với bệnh nặng hơn, và chỉ kê toa cho các bệnh nhân trong cộng đồng có được theo dõi việc sử dụng thuốc.

Phương thức sử dụng

Có nhiều phương thức kê toa khác nhau, tất cả đều liên quan đến việc xác định liều lượng để giảm thiểu tối đa tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng phụ về dạ dày ruột. Donezepil có lợi thế là chỉ có 2 liều, trong khi đó Rivastigmin và Galantamin có nhiều liều, có lẽ để phù hợp với từng cá nhân nhiều hơn. Bất cứ thuốc nào được chọn, liều lượng nên được dùng tới liều dung nạp tối đa (trong giới hạn cho phép), sau đó nên điều trị tối thiểu 3 tháng trước khi xem xét là đáp ứng có đủ không. Quy định cứng nhắc này làm cho những người đáp ứng trễ mất cơ hội hưởng lợi ích, nhưng với ngân sách hạn chế, nó cho phép nhiều bệnh nhân được điều trị.

Nếu một thuốc không tác dụng hoặc có tác dụng phụ không dung nạp được, thuốc khác sẽ được thử, mặc dù 3 thuốc naỳ cùng nhóm nhưng chúng hoàn toàn khác nhau. Quy ước đổi thuốc là phải bỏ trống một khoảng thời gian bằng 5 lần thời gian bán hủy của thuốc đầu tiên trước khi bắt đầu thuốc thứ hai (nghĩa là 60 giờ với Rivastigmin, và 15 ngày với Donepezil). Đa số đề nghị rằng phải để trống 3 ngày sau khi điều trị với Rivastigmin và 1 tuần sau khi điều trị Donezepil. Đề nghị này dựa trên thực tiễn lâm sàng- chưa có thử nghiệm nào được công bố.

Các loại thuốc

3 thuốc này giống nhau nhưng vẫn có những đặc tính riêng khác nhau (bảng 1). Về phương diện lâm sàng những điểm khác nhau này không được chứng minh, nhưng các giả thuyết xung quanh chúng thì nhiều.

Donepezil

Donepezil là thuốc rất chọn lọc acetylcholinesterase. Sự chọn lọc này được khẳng định là làm giảm tác dụng phụ, nhưng dữ kiện lâm sàng không công bố là nó làm tăng khả năng dung nạp. Trong bệnh Alzheimer, một cách nghịch lý, nồng độ Acetylcholinesterase giảm khi bệnh tiến triển, đi đôi với sự tăng butyrylcholinesterase, mà chức năng chưa rõ, nhưng nó hình thành nên phần của những  mảng đó (plaques) và có vẻ như đến từ những tế bào thần kinh đệm được hoạt hóa. Sự ức chế Butyrylcholinesterase có ý nghĩa gì thì không rõ, nhưng Rivastigmin và Galantamin ức chế nó, Donepezil thì không, chúng có thể hoạt động khác nhau, mặc dù không có chứng cớ được công bố nào ủng hộ điều này.

Rivastigmin

Rivastigmin chủ yếu ức chế một trong bốn dưới nhóm của men acetylcholinesterase – G1, đặc biệt được thấy ở vùng dưới đồi và vỏ não. Dưới nhóm này có liên quan đến sự trưởng thành mảng, nhưng điều này có tăng thêm lợi ích trên lâm sàng hay không vẫn chưa được chứng minh.

Galantamin

Galantamin tác động trên thụ thể nicotin tiền synap gây hiệu quả dẫn truyền allosteric (tương tự như  hiệu quả của physostigmin và codeine). Do đó làm tăng số lượng acetylcholin ở synap nhờ hiệu quả trực tiếp trên sự giải phóng tiền synap, tuy nhiên ảnh hưởng lâm sàng và chứng cớ đã được công bố về tầm quan trọng không rõ. Có thể thuốc này điều hoà chất dần truyền thàn kinh , hơn là có tác động đồng vận, bảo vệ chống lại sự giảm của số lượng các thụ thể sau synape. Điều này cho phép thuốc hoạt động lâu hơn, nhưng cần các nghiên cứu sâu hơn để xác định điều này. Thuốc cũng cải thiện khả năng chú ý, được chứng minh với Galantamin nhưng không với Donepezil hoặc Rivastigmin trong bệnh Alzheimer.

Khi nào bắt đầu điều trị?

Các thuốc này được cho phép sử dụng cho BN Alzheimer nhẹ đến trung bình. Bệnh nhân bị bệnh nhẹ đã có triệu chứng rõ rệt thi nên được điều trị, ngay cả với các triệu chứng tối thiểu. Điều trị các bệnh nhân bị bệnh nhẹ sẽ có đáp ứng ít hơn, cần theo dõi lâm sàng lâu dài để tìm các hiệu quả điều trị thêm ngoài hiệu quả được mong đợi từ thử nghiệm lâm sàng. Bệnh trung bình bao gồm nhiều mức độ bệnh tật; trong các thử nghiệm, những trường hợp có điểm số 10  Mini Mental State Examination (MMSE Folstein và CS 1975), trong bảng hướng dẫn của NICE là 12. Các bệnh nhân có điểm số thấp hơn có nhiều triệu chứng, chất ức chế men acetylcholinesterase ở đây có thể có hiệu quả trên triệu chứng hành vi cũng như trên bệnh căn bản bên dưới. Thử nghiệm với Metrifonate (một chất ức chế men acetylcholinesterase khác đã bị ngưng sử dụng vì tác dụng phụ) trên bệnh Alzheimer cho thấy có cải thiện triệu chứng thần kinh tâm thần, đặc biệt triệu chứng vô cảm, ảo giác và kích động (Cummings & CS 1998). Hiệu quả này thấy rõ hơn khi điều trị BN sa sút tâm thần Lewy với Rivastigmin có cải thiện cả điểm số thang MMSE và triệu chứng thần kinh tâm thần (Mc Keith & CS 2000). Do đó nên điều trị bệnh sa sút bất cứ lúc nào, với mục đích trì hoãn triệu chứng, duy trì chất lượng sống và sau đó là làm giảm triệu chứng khi bệnh tiến triển. Chưa có kết quả nào công bố về các trường hợp sa sút tâm thần nặng, mặc dù theo dõi từ các thử nghiệm lâm sàng mở, cho thấy rằng các thuốc này tiếp tục hoạt động khi sự suy giảm cholinergic gia tăng.

Những liệu pháp điều trị cholinergic khác

Vai trò của những chất ức chế men acetylcholinesterase và những liệu pháp điều trị cholinegic khác trong các sa sút tâm thần khác? Thử nghiệm lâm sàng dùng các thuốc ức chế men acetylcholinesterase đang được tiến hành cho bệnh nhân sa sút tâm thần do mạch máu và sa sút tâm thần hỗn hợp. Cho đến nay, chưa có kết quả nào có giá trị, nhưng vì hệ cholinergic có liên quan đến rối loạn này, người ta hy vọng sẽ có những phát hiện khả quan. Một nghiên cứu sử dụng Rivastigmin trên bệnh nhân sa sút tâm thần nhóm Lewy đã cho những kết quả khả quan (McKeith et al, 2000). Sử dụng Acetylcholinesterase điều trị tổn thương nhận thức nhẹ- mà khoảng 55% tiến đến bệnh Alzheimer đang được nghiên cứu, và sự can thiệp này có thể có hiệu quả sâu sắc trên bệnh tật nói chung. Hiện nay, chưa có nghiên cứu nào về điều trị anticholinergic ở bệnh nhân sa sút tâm thần thùy trán-thái dương.

Chất đồng vận Muscarinic đã được thử trên bệnh nhân Alzheimer, nhưng các thuốc này có cửa sổ điều trị hẹp vì tác dụng phụ dẫn đến không dung nạp được, và đến bây giờ vẫn chưa có thử nghiệm lâm sàng nào chỉ ra là chúng có hiệu quả quan trọng trên nhận thức. Thuốc nicotinic vẫn còn trong giai đoạn đầu thử nghiệm, khả năng dung nạp vẫn còn là vấn đề khó vượt qua, nhưng hiệu quả hứa hẹn hơn.

Bảng 1: Tính chất của 3 thuốc ức chế men acetylcholinesterase

ĐIỀU TRỊ THUỐC NON-CHOLINERGIC

Nghiên cứu về bệnh Alzheimer làm chúng ta hiểu thêm một số cơ chế sinh bệnh liên quan. Ví dụ: viêm nhiễm, được nhận ra bởi các chất đánh dấu viêm, là yếu tố phụ làm phức tạp bệnh với mức tương tự như được tìm thấy trong bệnh tim thiếu máu (McGeer & McGeer 1998). Khoa học cơ bản thấy rằng những người bị viêm khớp dạng thấp có tỉ lệ bệnh Alzheimer thấp hơn (Stewart & CS, 1997) do đó đã thử nghiệm dùng thuốc chống viêm trong điều trị bệnh Alzheimer. Thử nghiệm với Prednisone không thành công, hiện nay đang tiến hành thử nghiệm với các chất ức chế men cyclo-oxygenase (đặc biệt Cox-2) ở thú vật và bây giờ thử nghiệm trên người cho thấy có thể hữu ích. Những thuốc này về lâu dài có tác dụng phụ, do đó trong thực hành hiện nay không khuyến cáo sử dụng thường xuyên.

Một nghiên cứu quan sát khác thấy rằng các phụ nữ điều trị bằng hormon thay thế giảm tỷ lệ bị bệnh Alzheimer (Robinson & CS, 1994). Hiệu quả bảo vệ của Estrogen trên hệ thần kinh trung ương và mạch máu thần kinh trung ương được chứng minh (Birge, 1997), do đó hiện nay thử nghiệm hiệu quả điều trị của Estrogen (đặc biệt 17a- oestradiol) đang được tiến hành. Các kết quả nghiên cứu điều trị sớm không được khích lệ (Mulnard & CS, 2000), do đó, hormon thay thế không được khuyến cáo sử dụng điều trị bệnh Alzheimer, mặc dù có vẻ như việc sử dụng nó làm tăng khả năng phòng bệnh Alzheimer, đặc biệt ở Mỹ.

Một nghiên cứu về Selegiline và vitamine E và hiệu quả của chúng trên tiến triển bệnh (Sano & CS, 1997) cho thấy rằng các chất chống oxy hóa có lợi trong nhiều loại bệnh mãn tính, bao gồm bệnh Alzheimer. Nghiên cứu này chỉ ra một hiệu quả tích cực về tỉ lệ phụ thuộc gia tăng và sự trì hoãn nhập viện. Vitamin E không đắt và tương đối an toàn – thử nghiệm liều cao (2000 đơn vị). Nhập viện thì đắt, do đó sự quay lại với điều trị này cao, nhưng không được chứng minh cặn kẽ. Hiện nay nhiều dưỡng đường thường khuyên bệnh nhân Alzheimer sử dụng vitamine E khoảng 1000 đơn vị. Có thể chất này cũng có lợi cho những sa sút khác cũng như bệnh thoái hóa thần kinh.

Các thuốc Nootropic thường được kê toa ở Đức, nổi tiếng nhất là phân tử Gingko Biloba, Nicergoline và Piracetam. Phương thức hoạt động chính xác chưa rõ, dường như nó có hiệu quả trong một số nghiên cứu có đối chứng tốt.

Glutamate có liên quan đến sinh bệnh của sa sút trí tuệ, với N-methyl-D-aspartate (NMDA) ngăn chặn điều trị giả định. Memantine, một chất ngăn chặn NMDA được báo cáo là có hiệu quả trong điều trị bệnh Alzheimer nặng (ví dụ Wiblad & Poritis, 1999), do đó được chấp thuận sử dụng trong bệnh sa sút.

Sự phá hủy thần kinh dường như thứ phát từ sự hoạt hoá tế bào thần kinh đệm, do đó ổn định các tế bào này có thể giảm tỷ lệ bệnh Alzheimer và những bệnh sa sút khác. Nhiều chất như Propentofylline có vẻ như  có hiệu quả trong thí nghiệm nhưng không có hiệu quả điều trị trong lâm sàng. Vẫn còn là một lãnh vực nghiên cứu.

Hệ cholinergic vùng vỏ não trải rộng và có đường dẫn truyền dài từ thân tế bào thần kinh. Do đó cần phải có yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) để duy trì nó, sự giảm NGF có thể liên quan đến bệnh Alzheimer. Các nghiên cứu tiêm NGF vào trong dịch não tủy tỏ ra có hiệu quả phần nào, nhưng đó không phải là giải pháp thực tiễn. Người ta đang cố gắng tạo công thức phần hoạt động của NGF thành một loại thuốc uống qua được hàng rào máu não, trong khi đó dẫn xuất Xanthine (letepinim potassium) dường như có hiệu quả kích thích NGF cũng sắp được thử nghiệm lâm sàng.

CÒN VỀ MẢNG VÀ ĐÁM RỐI?

Nền tảng bệnh học của bệnh Alzheimer là sự hiện diện của các mảng bột và các đám rối sợi thần kinh. Hầu hết các nghiên cứu tập trung vào tầng dạng bột gây ra mảng, và các thuốc khác nhau đang phát triển nhằm thay đổi chuyển hóa dạng bột. Thử nghiệm lâm sàng sắp xảy ra nhất là tiêm protein Beta-amyloid để “vaccin” cho bệnh nhân và gây đáp ứng tạo kháng thể loại bỏ amyloid khỏi mô thần kinh. Ở chuột, phương pháp này làm giảm triệu chứng ở các con chuột thí nghiệm bị bệnh Alzheimer di truyền (Schenk & CS, 1999) và phòng ngừa sự hình thành mảng ở các con chuột trẻ hơn. Ở Mỹ và Anh, phương pháp này đang được thử nghiệm trên người, biểu thị cố gắng đầu tiên nhằm thay đổi bệnh.

Thay đổi bệnh học cổ điển khác là sự phát triển của đám rối, được tạo nên từ sự bất thường protein Tau. Bệnh Tau có trong các bệnh thoái hóa thần kinh khác và là phạm vi nghiên cứu quan trọng trong điều trị các bệnh sa sút khác như bệnh sa sút thùy trán thái dương, và liệt trên nhân tiến triển. Sự tăng phosphoryl hóa ở bệnh Alzheimer có thể ảnh hưởng đến việc can thiệp điều trị, và tuy rằng hiện nay có một số thử nghiệm ủng hộ điều này, chưa có thuốc nào được thử nghiệm trên lâm sàng.

THÁCH THỨC TRONG TƯƠNG LAI

Nghiên cứu khoa học cơ bản dần dần mở ra một loạt bệnh học về sa sút tâm thần (đặc biệt bệnh Alzheimer) để cung cấp các cơ hội điều trị lý thuyết. Bắt đầu với các chất ức chế men acetylcholinesterase và bây giờ là giai đoạn thay đổi amyloid. Đầu tiên là những lựa chọn điều trị trong bệnh Alzheimer và chẳng bao lâu nữa sẽ là các bệnh sa sút khác. Có thể từ đơn giản như sử dụng vitamin E đến việc kết hợp điều trị để đạt hiệu quả tối đa (bảng 2). Mặc dù các điều trị này chủ yếu là điều trị triệu chứng, nhưng chúng làm giảm nhẹ bệnh, và làm tăng hiểu biết của các nhà lâm sàng về bệnh. Điều này làm biến chuyển tâm thần học cổ điển từ gốc rễ của nó trong tâm thần xã hội học tới thời điểm mà ở đó dược học tâm thần đóng một vai trò quan trọng. Thách thức bây giờ là học cách sử dụng các điều trị này một cách hiệu quả nhất. Có nghĩa là mỗi người trong chuyên khoa sử dụng các điều trị này có cơ hội đóng góp vào buổi thảo luận và triển vọng trong 10 năm tới sẽ khiến điều này thành một trong những lãnh vực khoa năng động và kích thích nhất để làm việc.

TÓM LẠI

Điều trị anticholinesterase là một đóng góp chủ yếu vào chế độ điều trị bệnh Alzheimer- như được xác nhận bởi Viện Quốc Gia Lâm Sàng Anh Quốc.

Hiện nay dược học tâm thần về bệnh Alzheimer là phần thêm quan trọng cho kỹ năng tâm thần cổ điển và cho đòi hỏi phát triển nghề nghiệp.

Các khoa phòng cần hướng đến chẩn đoán sớm, và điều trị sớm ở giai đoạn sa sút nhẹ hơn là sa sút vừa đến nặng.

Tìm kiếm thuốc này có thể kho, đặc biệt trong những vùng mà nhu cầu của dịch vụ y tế cơ sở chưa được thỏa đáng và chưa được chú ý.

Chỉ điều trị triệu chứng. Hiện nay chúng ta cần loại thuốc có thể thay đổi tiên lượng bệnh.

Không có đơn trị liệu nào giải quyết được bệnh Alzheimer. Chúng ta cần học cách sử dụng các chất ức chế men acetylcholinesterase tốt nhất, và sau đó là cách kết hợp chúng với các thuốc mới khi có. Sẽ mất một thời gian trước khi điều này được bắt đầu ở mức chăm sóc sức khoẻ ban đầu.

Người dịch: Bs. Chu Thị Dung, khoa khám bệnh I

THAM KHẢO:

Thuốc mới điều trị Alzheimer và các sa sút tâm thần khác
New drugs forAlzheimer’s disease and other dementias – ROGER BULLOCK – The British journal of psychiatry Feb 2002 vol180