TÓM TẮT

Trong vài năm gần đây thuốc chống loạn thần không điển hình (TCLTKĐH) được sử dụng ngày càng rộng rãi trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt (TTPL). Bài tổng quan này cung cấp một cái nhìn tổng quát về các đặc điểm dược lý và lâm sàng của nhóm thuốc này trong đó chúng tôi đặc biệt chú ý đến hiệu quả của chúng trong điều trị các triệu chứng loạn thần, triệu chứng âm tính cũng như trong điều trị các trường hợp kháng trị. Ngoài ra chúng tôi cũng đề cập đến các tác dụng phụ, các tương tác thuốc quan trọng nhất cũng như các khuyến cáo lâm sàng.

Từ quan trọng: TCLTKĐH; TTPL; điều trị; tác dụng phụ.

TÁC DỤNG PHỤ CỦA CÁC TCLTKĐH
Các TCLTKĐH cũng có một số tác dụng phụ. Chúng có thể là hậu quả của tác động đối kháng đặch hiệu lên các thụ thể trung ương hay ngoại biên. Trong phần sau đây chúng tôi sẽ thảo luận về các tác dụng phụ quan trọng nhất.

Các tác dụng phụ ngoại tháp cấp tính (EPS)
Các tác dụng phụ EPS cấp tính sẽ xuất hiện khi các thuốc chống loạn thần phong bế tối thiểu từ 75 đến 80% các thụ thể D2 ở vùng hạch đáy não23. Về mặt lâm sàng chúng có thể biểu hiện dưới hình thức hội chứng parkinson, chứng đứng ngồi không yên (sự bồn chồn chủ quan và khách quan) hay rối loạn trương lực cơ cấp (co cơ vùng mặt và cổ). Tuy nhiên ngược lại với các loại thuốc loạn thần có hoạt lực mạnh và có ái tính không chọn lọc với các thụ thể D2 trong hệ thần kinh trung ương như là haloperidol thì các TCLTKĐH lại thường ít gây các tác dụng phụ EPS. Do đó khi sử dụng các TCLTKĐH chúng ta sẽ giảm đáng kể việc điều trị kết hợp bằng các thuốc anticholinergic. Các bằng chứng hiện tại cho thấy clozapine và quetiapine gây ít tác dụng phụ EPS nhất, chúng chỉ  gây rối loạn chức năng hệ vận động ngoại tháp trong một số rất hiếm các trường hợp. Điều này cũng phù hợp với kết quả của vài nghiên cứu PET mà trong đó hai loại thuốc này với bất kỳ liều lượng nào cũng điều gây phong bế các thụ thể 5-HT2. Tuy nhiên ngay cả khi được cho với liều lượng cao nhất thì sự phong bế thụ thể D2 không bao giờ vượt quá mức độ trung bình (khoảng 65%) nghĩa là vẫn thấp hơn ngưỡng xuất hiện EPS (75 đến 80%)21,24,98-100. Ngược lại sự phong bế thụ thể D2 của risperidone và olanzapine lại tăng tỷ lệ thuận với sự tăng liều lượng nên sẽ gây ra các tác dụng phụ EPS21. Ngưỡng phong bế thụ thể D2 để làm xuất hiện các tác dụng phụ EPS  đối với risperidone là liều 4-5mg/ngày và đối với olanzapine là 20-25mg/ngày21. Khi sử dụng vượt quá các liều lượng này thì thuốc mất dần các đặc điểm không điển hình và gây tăng đáng kể các tác dụng phụ EPS. Thực tế người ta đã ghi nhận những trường hợp bị chứng đứng ngồi không yên trầm trọng khi sử dụng olanzapine21,22,101-104. Tương tự amisulpride dường như mất tính chọn lọc trung não hệ viền và gây tác dụng phụ EPS nhiều hơn khi liều sử dụng hàng ngày trên 800-1.000mg25. Trong các nghiên cứu dài hạn ziprasidone đã chứng tỏ ưu thế hơn haloperidol về khía cạnh tác dụng phụ EPS cấp52.

Tuy nhiên độ nhạy cảm cá thể, tỷ lệ hấp thu và  chuyển hóa cũng như sự tương tác với các loại thuốc khác cũng góp phần gây ra những khác biệt đáng kể và làm cho việc dự đoán khả năng dung nạp của bệnh nhân trở nên khó khăn.

Loạn vận động muộn (TD)
TD là những hình thức tăng vận động thường kết hợp với việc điều trị kéo dài bằng các  thuốc chống loạn thần và biểu hiện lâm sàng dưới hình thức các vận động lặp đi lặp lại, không chủ ý, nhanh (chép môi, nháy mắt, nhăn mặt, những cử động ở ngón chân và ngón tay) hay hiếm hơn là các vận động loạn trương lực cơ xuất hiện ở những nhóm cơ khác nhau. Ngược lại với các tác dụng EPS cấp tính, TD chủ yếu xuất hiện sau một thời gian dài điều trị với các thuốc chống loạn thần cổ điển (nhiều tháng đến nhiều năm). Người ta nghĩ  rằng nguyên nhân của TD là do các thuốc chống loạn thần phong bế kéo dài hay lặp đi lặp lại các thụ thể D2 ở vùng hạch đáy não. Các yếu tố nguy cơ đã được ghi nhận bao gồm tuổi cao, các rối loạn cảm xúc giới nữ, liều thuốc chống loạn thần cao quá mức và các bệnh lý có sẵn của hệ thần kinh trung ương104-106. Sự xuất hiện các tác dụng EPS cấp là một yếu tố dự đoán quan trọng đối với sự xuất hiện TD sau này105,107,108. Trong vài năm điều trị đầu tiên tỷ lệ xuất hiện mới hàng năm của TD ở các bệnh nhân trưởng thành vào khoảng 5%111. Ở các bệnh nhân cao tuổi thì tỷ lệ này cao hơn gấp 6 lần107,108. Các bằng chứng hiện nay cho thấy các TCLTKĐH như risperidone, olanzapine, ziprasidone và có lẽ cả quetiapine ít gây TD hơn so với các loại thuốc chống loạn thần cổ điển50,112-114. Tại thời điểm này người ta cũng chưa rõ điều này có thực sự đúng với amisulpride hay không. Tuy nhiên sự thuận lợi được ghi nhận trong một nghiên cứu mở kéo dài lại không thể được xác nhận trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng khác ở các bệnh nhân tâm thần phân liệt cao tuổi. Sau 12 tháng điều trị 93% nhóm amisulpride và 96% nhóm haloperidol có các rối loạn vận động vùng miệng – mặt (tăng nhẹ so với số liệu lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu ở cả hai nhóm)47,115. Các bằng chứng hiện nay gợi ý rằng clozapine hoàn toàn không gây TD. Cho đến nay chưa có một trường hợp TD nào được quy kết là do việc sử dụng clozapine đơn thuần. Một nghiên cứu trong thời gian một năm liên quan đến vấn đề này đã không thể tìm thấy bất kỳ bằng chứng nào cho thấy clozapine có thể gây TD116. Tuy nhiên các dữ kiện hiện tại cũng ủng hộ quan niệm cho rằng tình trạng TD có sẵn ở bệnh nhân cũng có thể cải thiện trong quá trình điều trị với clozapine (xem tổng quan số 117). Hiệu quả này không phải là kết quả của một tiến trình chủ động mà có lẽ là do sự không có thêm các chất gây hại nào118. Chú ý rằng thuốc này không phải là một yếu tố bảo vệ bởi vì nếu bệnh nhân sử dụng lại các loại thuốc chống loạn thần cổ điển thì tỷ lệ TD lại xuất hiện cao trở lại119.

Tăng cân 
Nhiều bệnh nhân đang điều trị với các loại thuốc chống loạn thần thường bị tình trạng tăng cân đáng kể và có thể đảo hồi120. Trong vài trường hợp người ta ghi nhận bệnh nhân có thể tăng đến 25kg. Cơ chế gây ra tác dụng phụ này chưa được hiểu rõ hiện người ta nghĩ đến một số yếu tố có thể đóng vai trò nguyên nhân như ngủ nhiều, kém vận động, giảm sút cảm giác no cũng như một số thay đổi về nội tiết tố120-122. Sự đối kháng các thụ thể 5-HT2  trung ương dường như đóng vai trò quan trọng. Người ta tin rằng sự phong bế này gây tăng cảm giác ngon miệng và ăn nhiều thức ăn. Điều này có thể giải thích vì sao  các TCLTKĐH lại đặc biệt thường dẫn đến tình trạng tăng cân đáng kể123,124. Sự tăng cân này có thể xuất hiện với bất kỳ liều lượng nào và điều này cũng phù hợp với quan sát cho thấy ngay cả những liều lượng nhỏ TCLTKĐH  cũng có thể gây phong bế gần như hoàn toàn các thụ thể serotonergic22,23,100. Sau đây là số cân nặng trung bình có thể tăng sau 10 tuần điều trị: clozapine (4,45kg), olanzapine (4,15kg), thioridazine (3,19kg), risperidone (2,1kg), haloperidol (1,08kg), fluphenazine (0,43kg), ziprasidone (0,04kg), giả dược (-0,74kg)123. Việc điều trị với quetiapine (không có trong phân tích khối trích dẫn trước đây) dường như cũng kết hợp với sự tăng cân đáng kể trong vài nghiên cứu (chứ không phải tất cả các nghiên cứu)124,125. Ngoại lệ duy nhất dường như là ziprasidone vốn là một loại TCLTKĐH gây ức chế tái hấp thu tiền synapse chất serotonin và noradrenalin (giống như thuốc chống trầm cảm). Điều trị bằng ziprasidone dường như không gây tăng cân123,124. Ngoài ra các rối loạn lipid máu đặc biệt là sự tăng triglycerides cũng được ghi nhận trong quá trình điều trị với các loại TCLTKĐH khác nhau126. Cần nhấn mạnh rằng sự gia tăng này có thể xuất hiện độc lặp mà không có tăng cân kèm theo.

Sự điều hòa glucose 
Tình trạng tăng đường huyết và đái tháo đường type 2 (DM) thường gặp ở các bệnh nhân TTPL hơn là trong dân số chung. Các bất thường trong điều hòa glucose cũng thường kết hợp với việc sử dụng các thuốc chống loạn thần, đặc biệt là các TCLTKĐH127. Mặc dù cơ chế tác động của rối loạn này chưa được hiểu biết đầy đủ và có thể thay đổi tùy theo loại thuốc sử dụng nhưng đã có những bằng chứng cho thấy  clozapine và  olanzapine gây ra sự đề kháng insulin dẫn đến tình trạng rối loạn điều hoà glucose bệnh lý127,128. Nói chung tăng cân là yếu tố nguy cơ cao đối với DM type 2. Đặc biệt tình trạng thừa cân trước lúc bắt đầu điều trị, tiền sử gia đình và cá nhân bệnh đái tháo đường và yếu tố chủng tộc (hậu duệ của người châu Phi) là các yếu tố nguy cơ góp phần gây xuất hiện DM trong quá trình điều trị với các thuốc chống loạn thần127. Tuy nhiên ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy vài bệnh nhân điều trị với các TCLTKĐH có thể khởi phát đái tháo đường mới hay ngay cả tình trạng ketoacidosis đái tháo đường (DKA) mà không có tăng cân hay bất kỳ yếu tố nguy cơ cá nhân hay gia đình nào129. DM hay DKA cũng được nhiều lần ghi nhận trong quá trình điều trị với clozapine hay olanzapine và xuất hiện vài trường hợp riêng lẽ trong quá trình điều trị với risperidone và quetiapine130-132. Đối với clozapine và olanzapine thì sự gia tăng đường huyết đã gây ra ít nhất một trường hợp tử vong. Cho đến nay chưa có trường hợp DM hay DKA nào được ghi nhận đối với amisulpride hay ziprasidone.

Prolactin  
Prolactin là một polypeptide của tuyến yên được kiểm soát chặt chẽ bởi dopamine. Dopamine ức chế sự phóng thích hormone này ra hệ thống tĩnh mạch cửa. Việc ức chế dẫn truyền dopaminergic sẽ làm gia tăng sự tiết prolactin và gây ra các biểu hiện lâm sàng như rối loạn chức năng chu kỳ kinh nguyệt, mất dục năng, tuyến vú to lên và chảy sữa cũng như có khả năng loãng xương133. Do đặc tính phong bế trung ương không chọn lọc cục bộ các thụ thể dopamine D2 mà tất cả các loại thuốc chống loạn thần cổ điển đều có thể gây tăng tiết prolactin. Tuy nhiên về phương diện này thì có sự khác biệt đối với các TCLTKĐH. Clozapine, olanzapine, quetiapine và ziprasidone  trong phần lớn trường hợp chỉ gây tăng prolactin thoáng qua hay không đáng kể về mặt lâm sàng. Về phương diện này thì risperidone không khác biệt đáng kể so với các thuốc chống loạn thần điển hình. Trong quá trình điều trị với amisulpride người ta đã từng ghi nhận sự tăng cao hơn prolactin so với các thuốc chống loạn thần cổ điển134-138.

Sự kéo dài khoảng QTc
Tất cả các loại TCLTKĐH đều có thể gây kéo dài khoảng QTc tuy nhiên những trường hợp này dường như hiếm xảy ra ngoại trừ đối với trường hợp ziprasidone và sertindole và là lý do dẫn đến việc hoãn sử dụng vào năm 1999 theo bảng mô tả chi tiết của nhà sản xuất (được chấp nhận sử dụng ở Đức) thì riprasidone gây ra sự kéo dài thêm khoảng QTc từ  30 đến 60mili giây trong khoảng 12,3% bệnh nhân và sự kéo dài này phụ thuộc vào liều lượng sử dụng. Mặc dù thông tin của nhà sản xuất không khuyến cáo đo điện tâm đồ nhưng nó khuyến cáo nhà điều trị cần cảnh giác với khả năng kéo dài khoảng QTc. Trong một cuộc hội thảo đồng thuận gần đây người ta đã khuyến cáo đo điện tâm đồ thường quy ở bệnh nhân sử dụng ziprasidone139. Điện  tâm đồ không được chỉ định thường qui đối với những loại TCLTKĐH khác nhưng nó được khuyến cáo nên thực hiện khi sử dụng liều lượng rất cao hay khi có những yếu tố nguy cơ khác (thí dụ như phối hợp với những loại thuốc khác có khả năng gây tương tác, giảm kali máu, giảm magne máu, bệnh lý tim mạch).

Các tác dụng phụ khác 

Buồn ngủ:
Clozapine và olanzapine có thể kèm theo hiện tượng ngủ nhiều đáng kể trong khi quetiapine và ziprasidone thường gây ra buồn ngủ nhẹ và thoáng qua. Mặc khác risperidone và amisulpride  có thể gây kích động và mất ngủ.

Men gan:
Tất cả các TCLTKĐH đều có thể làm tăng men gan. Trong đa số các trường hợp sự tăng này chỉ thoáng qua mà không cần điều trị. Viêm gan thật sự rất hiếm khi xảy ra.

Mất bạch cầu hạt:
Điều trị với clozapine thường kết hợp với sự gia tăng nguy cơ (<1%) mất bạch cầu hạt do đó bắt buộc phải theo dõi công thức bạch cầu. Các tác động ức chế tủy xương như là giảm bạch cầu đa nhân hay mất bạch cầu hạt cũng được ghi nhận đối với olanzapine và risperidone. Trong một số ít trường hợp olanzapine kéo dài tình trạng giảm bạch cầu đa nhân vốn xảy ra lúc đầu trong quá trình điều trị clozapine140-144.

Hệ thống cholinergic:
Clozapine gây ra tác động anticholinergic trung ương và ngoại biên  mạnh nên có thể gây những tác dụng phụ về thị lực, táo bón, các vấn đề về tiết niệu và trong một số trường hợp có thể gây sảng run thật sự. Olanzapine, quetiapine và ziprasidone cũng có tác dụng phụ anticholinergic mặc dù với mức độ kém hơn so với clozapine. Risperidone và amisulpride không có tác động anticholinergic. Clozapine cũng thường gây tăng tiết nước bọt, được nghĩ  là do tác động trực tiếp lên tuyến mang tai.

alfa-adrenolysis: 
Clozapine, risperidone, quetiapine và ở mức độ thấp hơn là ziprasidone đều có tác động a-adrenolytic và có thể gây giảm huyết áp tư thế cũng như nhịp tim nhanh phản xạ do đó khi tăng liều những loại thuốc này thì cần tăng dần dần.

Các tác dụng phụ về tình dục:
Tất cả các TCLTKĐH đều có thể gây tác dụng phụ tình dục chủ yếu là rối loạn chức năng chu kỳ ở phụ nữ, giảm dục năng, rối loạn sự cương và phóng tinh. Người ta nghĩ cơ chế của các tác dụng phụ này là do thuốc gây ra tình trạng tăng prolactin trong máu cũng như tác động anti-a-adrenergic ngoại biên. Điều quan trọng là cần phải thảo luận một cách cởi mở và trực tiếp với bệnh nhân về các tác dụng phụ này vì họ rất hiếm khi tự thổ lộ.

Co giật:
Cơn co giật thỉnh thoảng có thể xuất hiện trong quá trình điều trị với các TCLTKĐH đặc biệt là nguy cơ này tăng cao trong quá trình điều trị với clozapine ở liều cao (trên 500mg).

Hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh mạnh (MNS):
Người ta nhận thấy MNS có thể xuất hiện đối với mọi loại TCLTKĐH ngay cả với loại thuốc mới được giới thiệu gần đây là ziprasidone145. Tuy nhiên các bằng chứng hiện tại cho thấy tác dụng phụ này hiếm xảy ra đặc biệt là đối với clozapine do đó sau khi xuất hiện MNS hay tình trạng căng trương lực ác tính mà vẫn cần điều trị thuốc chống loạn thần thì chúng ta nên sử dụng clozapine vì loại thuốc này hiện được xem là khá an toàn về phương diện MNS146.

Viêm cơ tim:
Viêm cơ tim là một tác dụng phụ hiếm nhưng lại có khả năng gây tử vong trong quá trình điều trị với clozapine. Nó thường xuất hiện trong vài tuần điều trị đầu tiên147,148. Do đó ta cần nghĩ đến tác dụng phụ này khi bệnh nhân than mệt vô cớ, đau ngực, khó thở và các triệu chứng suy tim khác.

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC
Phần lớn  các TCLTKĐH được chuyển hóa mạnh mẽ bởi một hay vài isoenzymes khác nhau trong hệ cytochrome P450 (CYP) ở gan mà không gây cảm ứng men đáng kể và cũng không gây hoặc gây ức chế men ở mức độ rất nhẹ (thí dụ như risperidone). Tuy nhiên ta cần thận trọng khi phối hợp TCLTKĐH với những loại thuốc khác vốn đã được biết là có khả năng gây cảm ứng hay ức chế hệ men gan và có thể dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương.

Clozapine được chuyển hóa  bởi vài isoenzymes CYP như CYP1A2, CYP3A4 và CYP2D6. Cả hai loại thuốc ciprofloxacin (ức chế CYP1A2) và erythromycin (ức chế CYP3A4) nếu phối hợp chung với clozapine đều có thể gây tăng nồng độ clozapine trong huyết tương và xuất hiện các triệu chứng ngộ độc như thất điều, loạn vận ngôn, rối loạn định hướng lực, buồn ngủ149,150. Sự gia tăng nồng độ clozapine trong huyết tương kèm hay không kèm triệu chứng lâm sàng ngộ độc cũng xuất hiện khi phối hợp clozapine với cimetidine (nhưng không với ranitidine151) paroxetine, lfuoxetine và caffeine. Nếu phối hợp clozapine với  fluvoxamine vốn là một chất ức chế CYP1A2 thì nồng độ huyết tương của clozapine có thể gia tăng gấp 10 lần152. Người ta cũng ghi nhận có sự tăng cao nồng độ clozapine trong huyết tương khi cho phối hợp risperidone ở người đang sử dụng clozapine nhưng cơ chế của sự tương tác giữa hai loại thuốc này vẫn chưa rõ153. Ngược lại các thuốc gây cảm ứng hoạt tính isoenzymes CYP450 (như rifampicin, carbamazepine) có thể gây giảm nồng độ clozapine trong huyết tương và do đó có thể tái phát triệu chứng loạn thần. Thuốc lá vốn được biết là chất gây cảm ứng CYP1A2 do đó sự ngưng hút thuốc cũng có thể gây tăng nồng độ clozapine trong huyết tương và có thể gây ra triệu chứng ngộ độc154.

Risperidone chủ yếu được oxy hoá bởi CYP2D6 và bản thân nó được xem như là chất ức chế yếu isoenzymes CYP2D6153. Sự phối hợp với các chất ức chế CYP2D6 như fluoxetine, paroxetine, perphenazine, thioridazine và levomepromazine có thể gây tăng nồng độ  risperidone trong huyết tương trong khi carbamazepine lại có tác động ngược lại. Sự xuất hiện các triệu chứng parkinson sau khi ngưng sử dụng carbamazepine đã được ghi nhận ở hai trường hợp bệnh nhân sử dụng đồng thời carbamazepine với risperidone155.

Olanzapine chủ yếu được chuyển hoá bởi cytochrome P450 isoenzyme CYP1A2. Do đó nồng độ olanzapine trong huyết tương có thể tăng cao khi phối hợp chung với những loại thuốc ức chế CYP1A2 như fluvoxamine và ciprofloxacin. Tuy nhiên do olanzapine có độ an toàn cao nên sự gia tăng nồng độ olanzapine trong huyết tương thường dẫn đến EPS chứ hiếm khi dẫn đến các biểu hiện lâm sàng khác. Sự phối hợp với carbamazepine và ngưng hút thuốc đều có khả năng làm giảm nồng độ olanzapine trong huyết tương. Thực tế Zullino và cộng sự đã ghi nhận một trường hợp bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng ngoại tháp trầm trọng sau khi giảm hút thuốc154.

Quetiapine được chuyển hoá chủ yếu bởi CYP3A4 do đó nồng độ quetiapine trong huyết tương có thể thay đổi khi cho phối hợp với các chất ức chế (thí dụ như ketoconazole, erythromycin, nước nho) hay các chất cảm ứng isoenzyme CYP3A4 (thí dụ như phenytoin, carbamazepine, hypericum) trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và mở, sự phối hợp với thioridazine đã làm gia tăng đáng kể sự thanh thải quetiapine trong khi haloperidol và risperidone lại không gây tác động quan trọng nào về mặt dược động học của quetiapine156.

Amisulpride được chuyển hoá kém mạnh mẽ hơn bởi hệ cytochrome P450 ở gan và phần lớn thuốc được thải qua thận. Cho đến hiện nay chưa có sự tương tác dược động học quan trọng nào của thuốc liên quan đến hệ thống cytochrome P450 được ghi nhận và thuốc này có tầm quan trọng đặc biệt ở các bệnh nhân có biến chứng về gan do các thuốc chống loạn thần khác gây ra157.

Ziprasidone được chuyển hoá chủ yếu bởi isoenzyme CYP3A4 do  đó cần thận trọng khi phối hợp ziprasidone với những chất ức chế hay cảm ứng CYP3A4 (xem phần trên)158,159. Sự phối hợp đồng thời với carbamazepine cũng được ghi nhận gây giảm nhẹ nồng độ  ziprasidone trong huyết tương158,159.

KẾT LUẬN (xem bảng 3)