Có nhiều tương tác đã được biết với các thuốc hướng thần nhưng một s�?các tương tác này không gây hậu qu�?đáng k�? Hầu hết các tương tác quan trọng trên lâm sàng liên quan đến các thuốc có ch�?s�?điều tr�?hẹp (narrow therapeutic index) nghĩa là có s�?khác biệt nh�?giữa các nồng đ�?điều tr�?và gây độc như  lithium, phenytoin và warpharin. Mặc dù không th�?nh�?hết mọi tương tác ngay c�?các tương tác có ý nghĩa v�?lâm sàng nhưng nếu hiểu được các cơ ch�?gây ra tương tác thuốc, thầy thuốc có th�?xem xét các hậu qu�?có th�?xảy ra khi lựa chọn điều tr�?  Các tương tác thuốc thường bao gồm các tương tác dược lý (pharmaceutical), dược lực học (pharmacodynamic) và dược động học (pharmacokinetic).

CÁC TƯƠNG TÁC DƯỢC LÝ:

Các  tương tác dược lý xảy ra khi các thuốc được trộn vào nhau bên ngoài cơ th�?trước khi s�?dụng. Chẳng hạn, khi trộn các thuốc không tương hợp v�?hóa học trước khi truyền tĩnh mạch có th�?gây kết tủa hoặc mất tác dụng. Ví d�?như s�?không tương hợp giữa phenobarbital với chlorpromazine hoặc các thuốc giảm đau opioid khi được trộn trong cùng một bơm tiêm. Trong ba cơ ch�?trên, các tương tác dược lý thường ít gây ra các vấn đ�?trong thực hành lâm sàng, và ít có các tương tác có hại thuộc loại này với các thuốc hướng thần.

CÁC TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC:

Đây là các tương tác hay gặp nhất trong thực hành lâm sàng. Chúng xảy ra khi các thuốc cùng cạnh tranh nhau một th�?th�?hoặc tạo ra các tác dụng đối vận hoặc cộng hưởng trên cùng một cơ quan hoặc h�?thống đích. Nhiều trường hợp đối vận có lợi như naloxone là một chất đối vận chuyên biệt làm đảo ngược tác dụng của morphine bằng cách cạnh tranh với morphine đ�?chiếm gi�?các th�?th�?opioid mu. Ngược lại, các thuốc chống loạn thần làm giảm hiệu qu�?của levodopa trong bệnh Parkinson bằng cách ngăn chận các th�?th�?dopamine trong th�?vằn (corpus striatum).

Các tương tác cộng hưởng có th�?được dùng trong điều tr�? như đ�?tăng cường tác dụng tr�?liệu của một thuốc chống trầm cảm trong trầm cảm kháng tr�?bằng lithium, nhưng chúng thường có hại. Một hậu qu�?thường gặp là gây độc �?h�?thần kinh trung ương (HTKTW) và tăng huyết áp hoặc h�?huyết áp. S�?ức ch�?HTKTW cũng có th�?xảy ra khi rượu và các thuốc chống trầm cảm ba vòng được s�?dụng cùng lúc. Các thuốc SSRI làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hoá khi dùng chung với aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác, do ức ch�?cộng hưởng trên s�?ngưng kết tiểu cầu.

CÁC TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Các tương tác dược động học xảy ra khi s�?hấp thu, phân phối hoặc bài tiết của một thuốc này b�?ảnh hưởng bởi một thuốc khác.

HẤP THU:

Các tác dụng lâm sàng quan trọng do các biến đổi trong s�?hấp thu thuốc thường hiếm gặp trong thực hành nội khoa hoặc tâm thần học. Các tương tác này thường do s�?gắn kết của hai thuốc trong ruột làm ngăn cản s�?hấp thu của chúng. Tính chất này được dùng đ�?điều tr�?như khi than hoạt tính được cho �?bệnh nhân b�?quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng. Than s�?hút bám (adsorb) thuốc trong ruột, nh�?đó làm giảm các tác dụng của s�?quá liều. Một ví d�?v�?tương tác không mong muốn là s�?giảm hấp thu của các phenothiazines hoặc sulpiride khi chúng được dùng chung với các thuốc kháng acids, đưa đến việc giảm tác dụng chống loạn thần.

Một thuốc có th�?ảnh hưởng đến tốc đ�?hấp thu của một thuốc khác. Khi paracetamol dùng chung với metoclopramide, s�?làm trống d�?dày (gastric emptying) nhanh hơn s�?làm giảm thời gian hấp thu của thuốc. Ngược lại, các thuốc có tác dụng antimuscarinic như các thuốc chống trầm cảm ba vòng s�?làm chậm s�?làm trống d�?dày và tốc đ�?hấp thu của thuốc được dùng chung. Tuy nhiên, đối với hầu hết các thuốc, ngoại tr�?các thuốc giảm đau, tốc đ�?hấp thu không quan trọng đối với hiệu qu�?của chúng.

PHÂN PHỐI:

S�?gắn kết với protein  Cơ ch�?tương tác thường được chấp nhận nhiều nhất liên quan đến phân phối thuốc là do s�?biến đổi trong gắn kết với protein. Nhiều thuốc hướng thần gắn kết với các protein huyết tương, nhưng chính phần không gắn kết mới có tác dụng. S�?giảm gắn kết với protein làm tăng phần t�?do của thuốc và do đó làm tăng tác dụng của thuốc. Các thuốc gắn kết cao với protein (>90%) như phenytoin hay gây tương tác qua cơ ch�?này. Chẳng hạn, diazepam do đẩy phenytoin ra khỏi các protein trong huyết tương nên s�?làm tăng nồng đ�?phenytoin t�?do và làm tăng nguy cơ các tác dụng có hại. Tuy vậy, tương tác này thường ít quan trọng trong thực hành do chuyển hóa của thuốc s�?tăng song song với nồng đ�?thuốc t�?do. Kết qu�?là, mặc dù nồng đ�?thuốc t�?do trong huyết tương tăng nhất thời, s�?tăng chuyển hóa s�?nhanh chóng phục hồi lại nồng đ�?ổn định trước đây và các tác dụng ph�?do tương tác thuốc thường ngắn ngủi.

vvv

S�?thu gi�?vào tiêu th�?(lysosomal trapping)  Một cơ ch�?tương tác thuốc đã được mô t�?gần đây �?mức đ�?t�?bào. Các thuốc chống trầm cảm ba vòng, SSRI và aliphatic phenothiazines là các hợp chất kiềm ái lipid (lipophilic) b�?giữ�?lại trong các ngăn acid trong t�?bào. Đối với một s�?thuốc, điều này liên quan ch�?yếu đến s�?kết hợp với các phospholipid trong màng t�?bào, trong khi một s�?thuốc khác lại b�?thu gi�?vào các tiêu th�? Các mô như phổi, gan và thận chứa nhiều tiêu th�?( cấu trúc nội bào chứa các men phân giải) và nếu một thuốc b�?thu gi�?lại thì các mô này s�?gi�?lấy hầu hết thuốc này trong cơ th�? Các thuốc b�?gi�?bởi tiêu th�?s�?cạnh tranh với nhau đ�?được thu vào trong các cấu trúc này. S�?ức ch�?lẫn nhau trong việc thu gi�?vào tiêu th�?s�?đưa đến các nồng đ�?cao hơn trong huyết tương. Điều này s�?có tác dụng nhiều nhất trên các mô có ít tiêu th�?như tim. Các cơ quan có ít tiêu th�?thường tiếp xúc (exposed) với những nồng đ�?thuốc thấp, nhưng s�?tiếp xúc s�?gia tăng nếu s�?thu gi�?thuốc vào các mô có nhiều tiêu th�?b�?hạn ch�? Tương tác này có th�?làm tăng độc tính trên tim của các thuốc như thioridazine khi kết hợp với các thuốc chống trầm cảm ( Daniel, 2003).

Trong não, s�?khác biệt v�?mật đ�?tiêu th�?�?các t�?bào khác nhau cũng có th�?đưa đến các tương tác có hại. Tiêu th�?có nhiều trong các nơ-rôn hơn trong các t�?bào hình sao (astrocytes), và việc giảm thu gi�?có th�?làm tăng s�?tiếp xúc của các th�?th�?trên mặt t�?bào với thuốc. Hiện cũng chưa rõ s�?góp phần của cơ ch�?này trong tương tác của các thuốc hướng thần (Daniel, 2003).

CHUYỂN HÓA:

Các tương tác liên quan đến chuyển hóa thuốc ngày càng được xác định rõ. S�?cảm ứng men liên quan đến chuyển hóa thuốc s�?làm giảm nồng đ�?của các thuốc là chất nền (substrates) của men này, và do đó làm giảm hiệu qu�?của chúng. Chẳng hạn, s�?cảm ứng men bởi carbamazepine s�?làm giảm hiệu qu�?của các thuốc chống trầm cảm ba vòng và các thuốc chống loạn thần. Tuy nhiên, cảm ứng men thường không gây ra các tương tác có hại trên lâm sàng. Hầu hết các tương tác thuốc quan trọng liên quan đến s�?ức ch�?các h�?thống men, làm tăng nồng đ�?của các thuốc liên quan, do đó làm tăng nguy cơ các tác dụng có hại.

Các men quan trọng nhất liên quan đến tương tác thuốc là các thành viên của h�?thống cytochrome P450 (CYP) chịu trách nhiệm trong nhiều chuyển  đổi sinh học của thuốc �?giai đoạn I. Các chuyển đổi này, như oxy hóa, kh�?và thủy phân, tạo ra một phân t�?thích hợp cho s�?tiếp hợp (conjugation). Kh�?năng tương tác liên quan đến các uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT), chịu trách nhiệm trong các phản ứng tiếp hợp �?giai đoạn 2, hiện cũng được nhận biết. Các phản ứng này liên quan đến việc tạo ra một liên kết cùng hóa tr�?giữa thuốc và một chất nền nội sinh như glucuronide, làm cho hợp chất có th�?được bài tiết khỏi cơ th�?thường bởi thận hoặc qua mật.

Nhiều thuốc hướng thần có ái lực cao với một hoặc nhiều men trong các h�?thống CYP hoặc UGT có vai trò ch�?yếu trong chuyển hóa của chúng. S�?cảm ứng hoặc ức ch�?hoạt động của các men chuyển hóa thuốc có th�?thúc đẩy các tương tác có hại.

BÀI TIẾT:

Hầu hết các tương tác thuốc quan trọng trong lâm sàng liên quan đến s�?bài tiết của thận. Tương tác quan trọng nhất thuộc loại này trong thực hành tâm thần là các tương tác với lithium. Lithium được lọc qua thận và được tái hấp thu bởi tiểu quản thận gần (proximal renal tubule) cùng lúc với sodium. S�?gia tăng bài tiết sodium kéo dài qua đường tiết niệu do các thuốc lợi tiểu thiazide có th�?thúc đẩy một s�?tái hấp thu bù tr�?của sodium bởi tiểu quản thận gần. S�?tái hấp thu lithium tương t�?s�?được gia tăng, và do lithium có ch�?s�?điều tr�?hẹp nên điều này có th�?làm tăng nồng đ�?lithium trong huyết tương đến các mức đ�?có th�?gây độc.

P-glycoprotein

Một cơ ch�?khác v�?các tương tác dược động học được mô t�?mới đây liên quan đến một protein vận chuyển chuyên biệt �?màng t�?bào được gọi là P-glycoprotein (P-gp). Cơ ch�?này không phù hợp hoàn toàn với s�?phân loại trước đây v�?các tương tác dược động học do P-gp liên quan đến c�?việc hấp thu, phân phối lẫn bài tiết thuốc. Các tương tác liên quan đến P-gp s�?được xem xét chi tiết �?phần sau.

Tương tác liên quan đến các men chuyển hóa thuốc

Nhiều thuốc có cấu trúc ái lipid giúp chúng d�?dàng đi qua màng t�?bào đến các v�?trí tác dụng. Tuy nhiên, các phân t�?ái lipid chua th�?được bài tiết ngay khỏi cơ th�?và chúng thường được chuyển hóa thành các dẫn xuất thích nước (hydrophilic) đ�?được bài tiết d�?dàng hơn.

Các men cytochrome P450 (CYP)

Một h�?thống nhằm chuẩn hóa thuật ng�?của h�?thống CYP đã được chấp nhận năm 1996 (Nelson và cs, 1996). Ba ký t�?theo sau ch�?viết tắt CYP (ví d�?CYP2A6) lần lượt tượng trưng cho h�?(family), phân h�?(subfamily) và từng men riêng biệt. Các h�?của men cùng có trên 40% s�?tương đồng trong trình t�?các gen (trong ví d�?này h�?được tượng trưng bởi s�?2). Các phân h�?cùng có trên 55% tương đồng trong trình t�?gen của chúng (trong ví d�?này phân h�?được tượng trưng bởi ch�?A).

Có 11 men CYP chịu trách nhiệm trong việc chuyển hóa phần lớn các tác nhân dược lý. Các men quan trọng trong chuyển hóa các thuốc hướng thần là CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4, men cuối cùng này chịu trách nhiệm chuyển hóa trên 90% các thuốc hướng thần được chuyển đổi sinh học �?gan.
“Những người chuyển hóa�?/p>

S�?biến thiên v�?di truyền gi�?vai trò ch�?yếu trong hoạt động của h�?CYP và tạo ra các khác biệt trong s�?lượng hoặc hoạt động của một men đặc biệt nào đó. S�?đa dạng v�?di truyền dược lý xảy ra khi biến th�?của một gen CYP tạo ra một men có hoạt động hoàn toàn khác và men này hiện diện trong hơn 1% dân s�?(Meyer, 1991). S�?đa dạng này quan trọng trong lâm sàng vì có th�?đưa đến ng�?độc hoặc mất hiệu qu�?của thuốc khi được cho �?liều bình thường. Các men CYP có đa dạng v�?di truyền dược lý gồm CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 (Rogers và cs, 2002). Trong thực tiễn lâm sàng, s�?đa dạng này tạo ra các kiểu hình riêng biệt, được mô t�?như là những người chuyển hóa kém (poor metabolizers), những người chuyển hóa bình thường (extensive metabolizers) là kiểu hay gặp nhất và những người chuyển hóa cực nhanh (ultra-rapid metabolizers).

Những người chuyển hóa kém  Có các men CYP b�?rối loạn hoặc không hoạt động, s�?chuyển hóa và bài tiết các thuốc là chất nền của các men liên quan b�?giảm và làm tăng nguy cơ ng�?độc thuốc. Ngược lại, một s�?hợp chất được kê đơn như các tiền dược (pro-drugs) là các phân t�?không hoạt động nhưng s�?được chuyển thành các chất hoạt động trong cơ th�? Do tác dụng dược lý của các thuốc này tùy thuộc vào việc chuyển đổi chúng thành các chất chuyển hóa hoạt động, �?những người chuyển hóa kém thuốc có th�?ít tác dụng.
Những người chuyển hóa bình thường  Chiếm đa s�?trong dân s�?chung và có hoạt động men CYP bình thường, h�?có các đáp ứng có th�?đoán trước được �?các liều thuốc điều tr�?

Những người chuyển hóa cực nhanh  Có hoạt động của các men CYP cao hơn bình thướng, do s�?nhân đôi các gen (Norton, 2001). �?những người này, các thuốc là chất nền của các men này có th�?có tác dụng điều tr�?rất kém hoặc hoàn toàn không có tác dụng điều tr�? Ngược lại, s�?tăng chuyển hóa có th�?đưa đến ng�?độc khi một tiền dược được kê đơn do nó s�?được chuyển đổi nhanh thành một chất chuyển hóa hoạt động có độc tính.

S�?cảm ứng và ức ch�?men CYP

Các men CYP có th�?b�?cảm ứng hoặc ức ch�?do các thuốc hoặc các sinh chất khác, làm thay đổi kh�?năng chuyển hóa của chúng đối với các thuốc thông thường là chất nền của chúng. Tuy nhiên, s�?tiếp xúc với một chất cảm ứng hoặc ức ch�?men không phải luôn luôn đưa đến các thay đổi trong đáp ứng của các thuốc được kết hợp. Kh�?năng xảy ra các tương tác quan trọng trong lâm sàng với các thuốc được kết hợp thường khó tiên đoán �?bệnh nhân. Chẳng hạn, một chất ức ch�?men thường có tác dụng mạnh hơn nếu bệnh nhân là một người chuyển hóa cực nhanh và  ít hơn nếu bệnh nhân vốn là một người chuyển hóa kém.Do có nhiều thuốc được chuyển hóa bởi một s�?men CYP nên kh�?năng tương tác s�?tùy thuộc vào một hoặc nhiều men b�?ảnh hưởng bởi chất cảm ứng hoặc ức ch�?cũng như s�?hiện diện của một con đường chuyển hóa khác có hiệu qu�?�?bệnh nhân.

Cảm ứng  Các men CYP1A2 và CYP3A4 có kh�?năng b�?cảm ứng làm tăng s�?lượng cũng như hoạt động của men. Thuốc nào là chất nền của men đó s�?được chuyển hóa nhanh hơn và làm cho hiệu qu�?của nó b�?giảm đi. Giống như �?người chuyển hóa cực nhanh, một tiền dược có th�?được hoạt hóa đ�?nhanh đ�?tạo ra các nồng đ�?gây độc của dẫn xuất có hoạt động. S�?khởi đầu và chấm dứt của cảm ứng men xảy ra t�?t�? thường sau 7-10 ngày, và c�?tốc đ�?lẫn mức đ�?có th�?khó tiên đoán (Cupp & Tracy, 1997). S�?khởi đầu chậm là do thời gian đ�?tác nhân gây cảm ứng tích lũy và thời gian cần thiết đ�?đ�?tổng hợp men mới. S�?chấm dứt chậm tùy thuộc vào s�?đào thải tác nhân cảm ứng và s�?suy giảm của các men đã tăng cao.

Các chất cảm ứng của h�?thống CYP không nhiều bằng các chất ức ch�? Quan trọng nhất là các chất cảm ứng của men CYP3A4 và gồm có carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicine. Một ví d�?v�?tương tác trong thực hành tâm thần là s�?giảm hiệu qu�?của haloperidol khi kết hợp với carbamazepine do cảm ứng men CYP3A4.

Ức chế�?S�?ức ch�?các men CYP là cơ ch�?hay gặp nhất gây ra các tương tác thuốc nặng n�?có th�?dẫn đến t�?vong (Johnson và cs, 1999). Hầu hết các chất ức ch�?men tác động chuyên biệt trên trên các men CYP riêng biệt, do đó một thuốc ức ch�?men CYP2A6 thường không có tác dụng trên CYP2C19.

Ức ch�?thường do cạnh tranh tại v�?trí gắn kết của men. Do đó, trái ngược với cảm ứng men, s�?khởi đầu và chấm dứt của ức ch�?tùy thuộc vào nồng đ�?và thời gian bán hủy của thuốc gây ức ch�? Như  vậy, các thuốc có thời gian bán hủy ngắn như cimetidine s�?gây ức ch�?nhanh, nhưng các tác dụng ch�?kéo dài trong một thời gian ngắn sau khi ngưng thuốc. Một ví d�?v�?loại tương tác này là s�?tăng nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng với lamotrigine khi thuốc này được kết hợp với sodium valproate, do s�?ức ch�?men CYP3A4.

Trường hợp hiếm gặp khi s�?ức ch�?không do cạnh tranh mà do thuốc ức ch�?gắn chặt không đảo ngược được vào men CYP, tạo nên một phức hợp không hoạt động.Điều này xảy ra với erythromycin. S�?kết thúc của ức ch�?thường chậm do các men mới phải được tổng hợp đ�?thay th�?các phức hợp không hoạt động.

Uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGT)

UGT là một h�?các men chịu trách nhiệm trong chuyển hóa liên kết �?giai đoạn II (glucuronidation), thường tiếp theo giai đoạn I chuyển hóa oxy hóa bởi các men P450. H�?thống này hoạt động rất giống h�?thống P450 với các men có tên gọi tương t�?như 1A4, 2B15�? mỗi men đều có các chất nền, chất ức ch�?và chất cảm ứng riêng. Mặc dù ít được chú ý hơn các men CYP, các men UGT cũng chịu trách nhiệm trong chuyển hóa nhiều thuốc chống lo âu, chống trầm cảm, điều hòa khí sắc và chống loạn thần. S�?ức ch�?chuyển hóa carbamazepine bởi valproic acid một phần là do tác động trên UGT. Amitriptyline và clomipramine làm giảm chuyển hóa của morphine và có th�?góp phần vào s�?ng�?độc opioid. Tầm quan trọng của loại tương tác này trong tâm thần dược lý vẫn chưa được hiểu hiết đầy đ�?(Kiang và cs, 2005).

P-glycoprotein

P-gly là một trong những chất chuyên ch�? hiện diện tại nhiều mô khắp cơ th�? như thành ruột, gan , thận và nội bì các mạch máu nh�?trong não; gi�?một vai trò quan trọng trong hấp thu, phân phối và bài tiết thuốc. P-gly trong ruột làm giảm s�?hấp thu thuốc bằng cách tích cực  vận chuyển thuốc tr�?lại lòng ruột. P-gly trong gan và thận thúc đẩy s�?bài tiết thuốc t�?máu lần lượt vào mật và nước tiểu. Ngoài ra, P-gl còn hiện diện tại hàng rào máu-não và làm giảm lượng thuốc vào HTKTW.

Giống như các men CYP, P-gly cũng có th�?được cảm ứng hoặc b�?ức ch�?bởi các thuốc khác và gây ra các tương tác thuốc. Điều này được minh họa tốt nhất bởi loperamide, một dẫn xuất opioid bình thường không gây các tác dụng trung ương do b�?ngăn chận �?hàng rào máu-não. Tuy nhiên, nếu kết hợp với quinidine, một chất ức ch�?P-gly, nó s�?gây tác dụng ph�?�?HTKTW. �?động vật thực nghiệm, nồng đ�?�?HTKTW của một s�?thuốc có th�?tăng t�?10 đến 100 lần khi P-gly b�?ức ch�?(Lin & Yamazaki, 2003). Vai trò của P-gly làm trung gian trong tương tác với các thuốc hướng thần ch�?mới bắt đầu được làm sáng t�?(Carson và cs, 2002).

Các hậu qu�?lâm sàng nghiêm trọng của tương tác thuốc

TÁC DỤNG TRÊN HTKTW:
S�?an thần trầm trọng (profound oversedation)

S�?an thần trầm trọng do tác dụng cộng dồn của các thuốc có tính chất an thần là một vấn đ�?đặc biệt �?người cao tuổi và ốm yếu, có th�?gây té ngã và chấn thương như gãy c�?xương đùi. Những bệnh nhân buồn ng�?quá mức cũng có nguy cơ cao v�?thuyên tắc tĩnh mạch và nếu nằm liệt giường s�?d�?b�?viêm phổi. �?những người lái xe, an thần gia tăng do tương tác thuốc s�?d�?đưa đến tai nạn giao thông.

An thần trầm trọng và kéo dài có th�?xảy ra do ức ch�?men CYP3A4 liên quan đến chuyển hóa các thuốc chống lo âu và an thần. Điều này xảy ra khi một trong các hợp chất chống vi-rút ức ch�?protease như amprenavir, indinavir và ritonavir được kết hợp với alprazolam, clorazepate, diazepam, flurazepam và zolpidem. Trong các trường hợp này, s�?ức ch�?chuyển hóa gây ra các nồng đ�?cao trong huyết tương  của các thuốc chống lo âu và thuốc ng�?

Hội chứng serotonin và s�?ng�?độc HTKTW 

Ng�?độc HTKTW do thuốc gây ra có các biểu hiện như kích động và bất an; run, gồng cứng và giật cơ; sốt cao với vã m�?hôi và mặt đ�?bừng; sinh hiệu dao động; và sảng. Có th�?tiến triển sang trạng thái sững s�? hôn mê và t�?vong.

Các phản ứng bao gồm hội chứng serotonin, trong đó ng�?độc được cho là do s�?tăng tác dụng của các amine sinh học, đặc biệt là serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT). Ng�?độc cũng có th�?do kết hợp thuốc làm tăng s�?dẫn truyền thần kinh của các monoamine. Ví d�?ng�?độc do kết hợp các thuốc MAOI với SSRI, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, tryptophan, c�?St John �?Hội chứng này cũng có th�?xảy ra khi một thuốc MAOI được dùng chung với clozapine, các thuốc kháng khuẩn oxazolidinone, thuốc gây chán ăn sibutramine, các thuốc chống migraine như rizatriptan, sumatriptan và zolmitriptan, tetrabenazine, entacapone và selegiline, các thuốc giảm đau dextromethorphan và pethidine.

Các cơn co giật

Các cơn co giật có th�?do tác dụng cộng dồn của hai hay nhiều thuốc làm giảm ngưỡng động kinh, như khi fluvoxamine hoặc maprotiline được cho �?bệnh nhân đang s�?dụng clozapine. Chúng cũng có th�?do s�?ức ch�?chuyển hóa của một thuốc có tính chất gây động kinh. Chẳng hạn, khi erythromycin được cho �?một bệnh nhân đang dùng clozapine, kháng sinh này s�?ức ch�?CYP3A4, do đó làm giảm chuyển hóa và làm tăng nồng đ�?trong huyết tương của thuốc chống loạn thần. Điều này làm tăng nguy cơ của các cơn co giật. Ngoài ra, các cơn co giật cũng có th�?xảy ra �?những bệnh nhân động kinh do giảm nồng đ�?của thuốc kháng động kinh bởi hiện tượng cảm ứng men. Chẳng hạn, c�?St John có th�?làm tăng chuyển hóa và giảm nồng đ�?của carbamazepine và phenytoin, đưa đến s�?mất kiểm soát các cơn động kinh.

TÁC DỤNG TRÊN H�?TIM MẠCH:
H�?huyết áp

Mặc dù thường được coi là một tác dụng ph�?không quan trọng của các thuốc hướng thần, h�?huyết áp có th�?nguy hiểm �?người cao tuổi. Cũng giống như s�?an thần quá mức, h�?huyết áp có th�?gây té ngã và chấn thương. Hiếm hơn, nó có th�?đưa đến nhồi máu não và đột qu�? một trạng thái lú lẫn thực tổn hoặc thiếu máu cơ tim (có th�?thúc đẩy một nhồi máu cơ tim).

H�?huyết áp là một tác dụng kháng adrenergic đã được biết rõ của nhiều thuốc. Nó thường xảy ra khi kết hợp các thuốc có tác dụng làm h�?huyết áp như khi dùng chung MAOI với các thuốc chữa tăng huyết áp, pethidine, nefopam (thuốc giảm đau không opioid), selegiline (chất ức ch�?MAO-B) �?Trong trường hợp nefopam, h�?huyết áp có th�?nặng hơn do s�?ức ch�?chuyển hóa làm tăng nồng đ�?của nó trong huyết tương.

Tăng huyết áp

Tăng huyết áp là một tác dụng ph�?nghiêm trọng của thuốc hướng thần. Được biết đến nhiều nhất với MAOI, đặc biệt là “phản ứng phó mát�?(cheese reaction). S�?ức ch�?men monoamine oxidase trong đường ruột và gan làm tăng nồng đ�?trong huyết tương của các amines (đặc biệt là tyramine) có nguồn gốc t�?một s�?thức ăn. Các MAOI cũng ức ch�?men monoamine oxidase của ty th�?trước tiếp hợp (là cơ ch�?tác dụng của chúng trong điều tr�?, kết qu�?là làm tăng nồng đ�?của noradrenaline trong các túi tiết (vesicle) trước xy-náp và trong khe xy-náp. Do các tác dụng này, MAOI khi được kết hợp với các thuốc sau đây s�?gây ra các cơn tăng huyết áp: các thuốc chống trầm cảm ba vòng, oxypertine, buspirone, bupropion, các thuốc tác động trên h�?dopaminergic như entacapone, levodopa và selegiline.

Phản ứng này cũng được ghi nhận khi kết hợp các SSRI với selegiline. Hậu qu�?nghiêm trọng nhất của các cơn tăng huyết áp là xuất huyết trong não, xuất huyết dưới màng nhện, hôn mê và t�?vong.

Loạn nhịp thất

Trong các tác dụng khác nhau trên tim của thuốc hướng thần, loạn nhịp là quan trọng nhất. S�?kết hợp các thuốc làm dãn dài khoảng QT trên điện tim có th�?gây nguy hiểm. Nguy cơ tương t�?cũng xảy ra khi một thuốc làm dãn dài khoảng QT được kết hợp với một thuốc ức ch�?s�?chuyển hóa của nó. Trường hợp nặng có th�?dẫn đến loạn nhịp thất như xoắn đỉnh gây ngất và đột t�?�?người bệnh. Các thuốc chống trầm cảm ba vòng và một s�?thuốc chống loạn thần như thioridazine, mesoridazine, droperidol, pimozide, ziprasidone, sertindole�?là những thuốc có nguy cơ cao nhất v�?loạn nhịp thất do đó cần thận trọng khi s�?dụng, đặc biệt khi kết hợp với các thuốc khác.

Các tác dụng nghiêm trọng khác

Tương tác có th�?làm tăng nguy cơ v�?các tác dụng ph�?như giảm bạch cầu hạt với clozapine khi nồng đ�?trong huyết tương của nó tăng lên do kết hợp với các thuốc ức ch�?các men CYP như ritonavir, cimetidine hoặc các thuốc chống trầm cảm. Ng�?độc lithium khi nồng đ�?trong huyết tương của nó tăng cao do giảm bài tiết khi kết hợp lithium với các thuốc lợi tiểu miễn tr�?potassium (potassium-sparing diuretics) như amiloride hoặc spironolactone, các thuốc lợi tiểu thiazide, các thuốc ức ch�?men chuyển angiotensin và các thuốc chống viêm không steroid.

S�?giảm tác dụng điều tr�?gây bởi các tương tác thuốc cũng có th�?xảy ra trong nhiều lĩnh vực khác nhau của điều tr�?thuốc. C�?St John có th�?làm giảm nồng đ�?huyết tương và tác dụng của nhiều thuốc kháng khuẩn, kháng vi-rút, kháng đông máu, ức ch�?miễn dịch và theophylline.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1. Chadwick, B., Waller D.G. & Edwards J.G.(2005): Potentially hazardous drug interactions with psychotropics. Advances in Psychiatric Treatment, vol.11,440-449
2. Glassman A.H.(2001): Antipsychotic Drugs: Prolonged QTc Interval, Torsade de Pointes, and Sudden Death. Am J Psychiatry; 158: 1774-1782
3. Sandson, N.B. (2003) Drug Interactions Casebook. 1st Edition, American Psychiatric Publishing, Inc.
4. Vieweg, V.R. & Wood M.A.(2004): Tricyclic Antidepressants, QT Interval Prolongation and Torsade de Pointes. Psychosomatics; 45:371-377
5. Wilkinson G.R.(2005): Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response. N Engl J Med; 352:2211-21

BS Nguyễn Văn Nuôi, BS. CKII. P. Ch�?nhiệm B�?môn Tâm thần ĐHYDTPHCM

The post CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC HƯỚNG THẦN appeared first on Bệnh Viện Tâm Thần TP. HCM.