GI�?DƯỢC – Bệnh Viện Tâm Thần TP. HCM

admin — Sat, 12 Aug 2017 14:46:30 +0000

TÓM TẮT:

Với bản chất diễn tiến dao động trầm cảm là tình trạng bệnh lý có đáp ứng đáng k�?với gi�?dược: t�?l�?trung bình đáp ứng với gi�?dược trong các th�?nghiệm lâm sàng đối với thuốc chống trầm cảm dao động trong khoảng t�?30 �?40%. Chúng tôi đã xem xét lại lịch s�?và thuật ng�?học v�?gi�?dược và những cơ ch�?gi�?thiết nhằm giải thích cho đáp ứng với gi�?dược bao gồm c�?mối quan h�?bác sĩ �?bệnh nhân, các yếu t�?sinh học, văn hoá xã hội và tình huống điều tr�? Chúng tôi đã xác định những yếu t�?d�?đoán và các kiểu đáp ứng với gi�?dược �?bệnh nhân trầm cảm c�?bên trong và bên ngoài tình huống th�?nghiệm lâm sàng và c�?gắng phân biệt giữa đáp ứng thuốc thật s�?và đáp ứng kiểu gi�?dược. Chúng tôi s�?thảo luận v�?những chiến lược hiện tại đang được áp dụng nhằm giảm tối thiểu đáp ứng với gi�?dược, nhằm đối phó lại ảnh hưởng sai lệch do gi�?dược gây ra được ghi nhận trong những th�?nghiệm lâm sàng gần đây và tuân theo những những hướng dẫn đạo đức trong việc s�?dụng gi�?dược. Những lãnh vực tiềm năng đối với những nghiên cứu trong tương lai bao gồm việc xác định những dấu ấn sinh học trong đáp ứng với gi�?dược bằng những k�?thuật như chụp hình não chức năng và điện não đ�?điện t�?định lượng, s�?phát triển và th�?nghiệm những thiết k�?nghiên cứu khác tinh t�?hơn và thiết k�?những công c�?sinh học có giá tr�?nhằm đánh giá hiệu qu�?của thuốc chống trầm cảm.

T�?QUAN TRỌNG:

Gi�?dược �?đáp ứng kiểu gi�?dược �?đáp ứng thuốc thật s�?�?trầm cảm �?th�?nghiệm lâm sàng.
Giống như chứng đau và lo âu mãn tính trầm cảm có đặc điểm là diễn tiến dao động, có th�?t�?cải thiện và những phàn nàn �?ch�?quan �?là các triệu chứng ch�?yếu nên không có gì đáng ngạc nhiên khi bệnh nhân có th�?cải thiện với gi�?dược1. T�?l�?đáp ứng trung bình đối với gi�?dược trong những th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm thay đổi t�?30 �?40%2,3. Trong bài tổng quan này chúng tôi s�?trình bày những quan điểm lịch s�?v�?gi�?dược, các thuật ng�?kết hợp, những cơ ch�?gi�?thiết nhằm giải thích cho đáp ứng với gi�?dược và các yếu t�?d�?đoán v�?s�?xuất hiện đáp ứng với gi�?dược �?các bệnh nhân trầm cảm. Chúng tôi s�?thảo luận sâu hơn v�?kiểu đáp ứng với gi�?dược �?bệnh nhân trầm cảm, đáp ứng gi�?dược trong những th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm, các chiến lược đ�?ngh�?nhằm giảm thiểu vấn đ�?này �?mức đ�?tối thiểu và những vấn đ�?đạo đức liên quan đến việc s�?dụng gi�?dược.

LỊCH S�?

T�?gi�?dược xuất phát t�?ch�?La tinh placere với nghĩa đen có nghĩa là �?s�?vui lòng �?,5. Lần đầu tiên được s�?dụng trong y học phương tây vào những năm 1700, thuật ng�?gi�?dược được định nghĩa vào năm 1785 trong ấn bản Tân t�?điển y khoa Motherby năm 1785 như là �?phương pháp thông thường hay thuốc �? Năm 1811 t�?điển y khoa Hooper định nghĩa gi�?dược là �?một thuật ng�?có th�?dành cho bất k�?loại thuốc nào ch�?làm bệnh nhân hài lòng hơn là mang lại lợi ích thiết thục cho bệnh nhân �?. Năm 1958 thuật ng�?này xuất hiện trong t�?điển tiếng Anh v�?tâm thần học như là �?một ch�?phẩm không chứa dược chất �?( hay không có dược chất liên quan đến bệnh của bệnh nhân ) và được s�?dụng với mục đích làm cho bệnh nhân tin rằng h�?đang được điều tr�?�?. Shapiro cho rằng đến tận th�?k�?17 phần lớn việc thực hành y khoa đều là khai thác hiệu qu�?của gi�?dược5,6.

ĐỊNH NGHĨA VÀ THUẬT NG�?HỌC:

Shapiro định nghĩa gi�?dược là �?bất k�?liệu pháp điều tr�?hay một thành phần điều tr�?nào được s�?dụng có dụng ý nhằm gây ra những tác động không đặc hiệu, có tính chất tâm lý hay tâm sinh lý hoặc là được s�?dụng cho một mục tiêu chuyên biệt gi�?định nào đó nhưng lại không có hoạt tính đặc hiệu đối với tình trạng bệnh đang điều tr�?�?và ông cũng lưu ý rằng �?hoạt tính đặc hiệu được xem là có khi hiệu qu�?điều tr�?đạt được chắc chắn là ch�?do nội dung hay tiến trình điều tr�?đang áp dụng tạo ra [ và ] nên dựa trên nền tảng các nghiên cứu có đối chứng một cách khoa học �?,7.

Brody định nghĩa gi�?dược là �?một hình thức điều tr�?hay can thiệp y khoa được thiết k�?mô phỏng y như một liệu pháp điều tr�?y khoa và vào thời điểm s�?dụng được cho là không phải một liệu pháp điều tr�?đặc hiệu đối với tình trạng bệnh lý hiện có và được s�?dụng hoặc vì tác động tâm lý hoặc vì muốn loại b�?những sai lầm do người giám sát có th�?gây ra trong tiến trình thực nghiệm; [ hay ] là một hình thức điều tr�?y khoa mà ngày nay người ta tin rằng không hiệu qu�?mặc dù đôi khi cũng có mang lại lợi ích �?.

Hiệu qu�?của gi�?dược

Có s�?khác biệt giữa �?hiệu qu�?gi�?dược thật s�?�?và �?hiệu qu�?gi�?dược quan sát �?. Hiệu qu�?gi�?dược thật s�?ph�?thuộc vào những yếu t�?như thái đ�?của bác sĩ và bệnh nhân, tính d�?ám th�?của bệnh nhân và hình thức điều tr�?. Hiệu qu�?gi�?dược quan sát do ảnh hưởng của những yếu t�?như diễn tiến bệnh lý t�?nhiên, khuynh hướng của phần lớn các thay đổi v�?các thông s�?sinh học s�?tiến v�?giá tr�?trung bình và ảnh hưởng của các biện pháp can thiệp kết hợp chưa được xác định ( thí d�?như bệnh nhân được chú ý đặc biệt trong một th�?nghiệm lâm sàng, tr�?nên cảnh giác hơn v�?tình trạng bệnh lý của mình và có những hành động ảnh hưởng đến kết qu�?)9.

Đáp ứng với gi�?dược

Đáp ứng với gi�?dược là s�?cải thiện rõ rệt tình trạng lâm sàng của bệnh nhân trong nhóm bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều tr�?với gi�?dược ( thí d�?như s�?thay đổi sau khi điều tr�?so với giai đoạn trước khi điều tr�?trong nhóm s�?dụng gi�?dược )10. S�?thay đổi này có th�?do hiệu qu�?của gi�?dược nhưng cũng có th�?không nhất nhiết như th�?trong trường hợp thuyên giảm t�?phát4. Ngoài ra có một t�?l�?đáng k�?những bệnh nhân đáp ứng với gi�?dược ( s�?cải thiện xuất hiện trong nhóm bệnh nhân điều tr�?bằng gi�?dược ) là kết qu�?của hồi phục ngẫu nhiên sau một thời gian b�?bệnh và các thông s�?tr�?v�?giá tr�?trung bình, s�?dao động được d�?đoán trước trong diễn tiến bệnh và thuyên giảm t�?phát1.

Hrobjartsson và Gotzsche đã làm một tổng quan có h�?thống v�?các th�?nghiệm lâm sàng trong đó bệnh nhân được chọn một cách ngẫu nhiên thành hai nhóm : điều tr�?với gi�?dược hay không điều tr�?1. Tổng quan này bao gồm ba th�?nghiệm lâm sàng v�?trầm cảm với tổng s�?152 bệnh nhân. Gi�?dược có th�?cho dưới hình thức dược phầm ( thí d�?như viên nén ), điều tr�?cơ th�?( thí d�?như s�?dụng thao tác ) hay điều tr�?tâm lý ( thí d�?như nói chuyện ). Các tác gi�?nhận thấy rằng so với nhóm không điều tr�?thì nhóm điều tr�?bằng gi�?dược không có hiệu qu�?đáng k�?v�?những kết qu�?dạng nh�?phân bất chấp việc những kết qu�?này có tính chất ch�?quan hay khách quan. Còn đối với những th�?nghiệm có kết qu�?dạng liên tục thì gi�?dược có hiệu quả�?nhưng hiệu qu�?này s�?giảm khi ta tăng c�?mẫu, điều này cho thấy có kh�?năng có những sai lầm liên quan đến tác động của c�?mẫu nh�? Hiệu qu�?trung bình chuẩn hoá gộp thì đáng k�?với những th�?nghiệm có kết qu�?ch�?quan nhưng không thấy đối với những th�?nghiệm có kết qu�?khách quan. Tuy nhiên trong những th�?nghiệm v�?điều tr�?đau gi�?dược cũng có những hiệu qu�?có ích đã được chứng minh qua việc giảm cường đ�?đau. Các tác gi�?kết luận rằng nói chung có ít chứng c�?cho thấy gi�?dược có hiệu qu�?lâm sàng khách quan mạnh m�? Mặc dù gi�?dược không có hiệu qu�?đáng k�?đối với những kết qu�?khách quan hay dạng nh�?phân nhưng có th�?chúng cũng có vài ích lợi nh�?trong những nghiên cứu với dạng kết qu�?khách quan liên tục và đối với điều tr�?đau. H�?nghĩ rằng ngoài những th�?nghiệm lâm sàng thì gi�?dược không h�?có ch�?định s�?dụng như một tác nhân điều tr�? Liên quan đến những mặt giới hạn của tổng quan này các tác gi�?lưu ý rằng h�?không đánh giá tác động của mối quan h�?bệnh nhân �?bác sĩ và vì th�?không th�?loại tr�?được tác động tâm lý điều tr�?của mối quan h�?này vốn có th�?là một yếu t�?khá độc lập trong bất k�?th�?nghiệm gi�?dược nào11. Tuy nhiên mối quan h�?bệnh nhân �?bác sĩ vẫn là một yếu t�?quan trọng đặc biệt là trong điều tr�?những loại bệnh như trầm cảm.

Tác động nocebo

Nghĩa đen của nocebo là �?tôi s�?có hại �? Phản ứng nocebo là các tác dụng ph�?xuất hiện ngẫu nhiên trong quá trình điều tr�? Chúng rất thường xảy ra �?bệnh nhân và những người tình nguyện kho�?mạnh trong các th�?nghiệm thuốc và có ý nghĩa quan trọng đối với việc không tuân th�?điều tr�?. Các suy nghĩ tiêu cực trong quá trình điều tr�?hay những tác dụng ph�?thoáng qua s�?gây ra những đáp ứng có điều kiện đối với những yếu t�?ngẫu nhiên và có th�?dẫn đến những tác dụng ph�?trầm trọng12.

CÁC CƠ CH�?GI�?THIẾT ĐỐI VỚI ĐÁP ỨNG GI�?DƯỢC:

Người ta đã gi�?thiết vài cơ ch�?đáp ứng với gi�?dược. Chúng bao gồm các yếu t�?được liệt kê dưới đây.

Các yếu t�?văn hoá xã hội

Bao gồm các h�?thống niềm tin �?bệnh nhân và/hay bác sĩ / nhà điều tr�?và có th�?xuất phát t�?những ý tưởng không phù hợp với các phương pháp nghiên cứu khoa học và tư duy kiểu phương Tây. V�?mặt lịch s�?các nhà nhân chủng học y khoa, bác sĩ tâm thần và các nhà tâm lý đã từng nghiên cứu v�?những niềm tin phù thủy, không lô gic và xem chúng như là điểm mấu chốt đối với cơ ch�?hoạt động của gi�?dược. Khi một s�?điều tr�?mà thiếu nền tảng lý thuyết hợp lý thì hiệu qu�?do nó tạo ra có th�?xuất phát t�?những niềm tin văn hoá 6,13.

Các yếu t�?kết hợp với tình huống điều tr�?/strong>

Những yếu t�?thuộc v�?tình huống điều tr�?có kh�?năng góp phần vào đáp ứng đối với gi�?dược là việc khám tổng quát, giải thích những nỗi lo lắng của bệnh nhân, an ủi bệnh nhân, điều tr�?hợp lý, bác sĩ đã có kinh nghiệm điều tr�?loại bệnh này, hy vọng bệnh s�?cải thiện, quan h�?tốt với bác sĩ, nhiệt tình, thái đ�?tích cực và bệnh nhân có th�?nói ra những điều đang làm mình khó chịu1. Ranga nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc hiểu rằng gi�?dược không thật s�?đồng nghĩa với s�?hoàn toàn không điều tr�?4. Việc điều tr�?bao gồm tất c�?s�?tiếp xúc giữa đội ngũ khám bệnh và bệnh nhân và bản thân những mối quan h�?này đã có th�?có tác dụng điều tr�? Vì th�?thật là không hoàn toàn chính xác khi cho rằng gi�?dược đồng nghĩa với việc hoàn toàn không điều tr�? cơ bản mà nói thì gi�?dược không phải là một biện pháp điều tr�?đặc hiệu14. Vài nhà nghiên cứu đã nghĩ rằng những yếu t�?thuộc v�?viên thuốc như kích c�? loại, màu sắc, s�?lượng cũng có ảnh hưởng đến hiệu qu�?5,16. Nhiều viên thuốc, viên thuốc lớn và dạng viên nang đã chứng t�?có hiệu qu�?gi�?dược mạnh hơn so với một viên, viên nh�?và viên nén. Tương t�? màu sắc viên thuốc cũng có sức thuyết phục và hiệu qu�?mà không cần s�?ám ch�?trước đó6.

Mối quan h�?bác sĩ �?bệnh nhân

Mối quan h�?bác sĩ �?bệnh nhân đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng với gi�?dược17,18. Mối quan h�?bác sĩ �?bệnh nhân tốt s�?làm tăng đ�?tuân th�?điều tr�? phát huy tối đa hiệu qu�?gi�?dược và giảm thiểu tối đa tác động nocebo19. S�?chuyển di, s�?ám th�? việc giảm cảm giác có tội, s�?làm cho tin tưởng, s�?không thoải mái v�?mặt nhận thức và tình trạng điều kiện hoá đều có tác động đến hiệu qu�?gi�?dược4. Người ta đã ghi nhận là thái đ�?tích cực của bác sĩ và những k�?năng giao tiếp tốt góp phần làm giảm các khiếu kiện trong khám chữa bệnh19. Niềm tin của bác sĩ v�?hiệu qu�?của một loại thuốc tác động rất mạnh đến hy vọng của bệnh nhân và là �?một chất môi giới quan trọng cho hiệu qu�?điều tr�?�?7,18.

Các yều t�?sinh học

H�?thống á phiện nội sinh có liên quan đến hiệu qu�?gi�?dược20. Sheline và cộng s�?nêu ý kiến cho rằng không phải đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân mà chính là những đặc điểm gắn serotonin với tiểu cầu có th�?giúp phân biệt bệnh nhân trầm cảm nào đáp ứng và không đáp ứng với gi�?dược21.

Mayberg và cộng s�?đã k�?v�?trường hợp một bệnh nhân b�?trầm cảm sau đột qu�?sau một tình trạng nhồi máu vùng hạch đáy não trái. Trong một th�?nghiệm lâm sàng mù đôi bệnh nhân này được cho s�?dụng gi�?dược và người ta thấy rằng tình trạng trầm cảm của bệnh nhân thuyên giảm trong vòng 6 tuần. Người ta đã s�?dụng C11 �?N �?methylspiperone và k�?thuật chụp cắt lớp phát x�?positron ( PET ) đ�?đo lường s�?gắn th�?th�?serotonin �?v�?não trong thời gian trước và sau khi th�?nghiệm. Các tác gi�?thấy rằng s�?gắn th�?th�?serotonin �?v�?não thái dương trái tăng hơn 25% trong thời gian th�?nghiệm ( thí d�?với gi�?dược trong trường hợp này ). Các tác gi�?kết luận rằng thay đổi v�?s�?gắn th�?th�?serotonin và mối liên quan giữa chúng với s�?cải thiện khí sắc �?những bệnh nhân này phù hợp với mối liên quan giữa s�?gắn th�?th�?serotonin trong vùng v�?não thái dương trái và đ�?trầm trọng các triệu chứng trầm cảm22.

Những kiểu đáp ứng trong trầm cảm

Thách thức trong điều tr�?rối loạn trầm cảm là phân biệt giữa đáp ứng thật s�?với điều tr�?và s�?hồi phục t�?phát hay những đáp ứng không đặc hiệu. Qua phân tích đã xác định được 2 kiểu đáp ứng với thuốc chống trầm cảm : đáp ứng thật s�?với thuốc ( true drug response – TDR ) và đáp ứng kiểu gi�?dược ( placebo pattern response – PPR )23. TDR có đặc điểm là xuất hiện chậm sau thời gian 2 tuần và sau đó là s�?cải thiện ổn định lâu dài còn PPR có đặc điểm là cải thiện xuất hiện sớm, thoáng qua hay không kéo dài ổn định23,24. Bệnh nhân b�?rối loạn trầm cảm ch�?yếu mà có kiểu đáp ứng PPR thì có kh�?năng b�?tái phát cao hơn so với những bệnh nhân có kiểu đáp ứng TDR và s�?duy trì thuốc chống trầm cảm dường như không hiệu qu�?hơn gi�?dược trong việc ngăn ngừa các cơn trầm cảm tái phát23.

Những khác biệt v�?mặt sinh học và nhận thức �?bệnh nhân trầm cảm có kiểu đáp ứng TDR và PPR

Chúng tôi đã tiến hành 2 nghiên cứu nhằm đánh giá s�?khác biệt v�?các yếu t�?sinh học và nhận thức giữa 2 nhóm bệnh nhân có kiểu đáp ứng TDR và PPR. Trong nghiên cứu đầu tiên chúng tôi s�?dụng k�?thuật quang ph�?cộng hưởng t�?proton ( proton magnetic resonance spectroscopy �?MRS ) đánh giá mối quan h�?giữa t�?l�?choline / creatine �?hạch đáy não sau khi điều tr�?bằng thuốc chống trầm cảm và so sánh giữa nhóm bệnh nhân TDR với PPR25. Chúng tôi đã phát hiện s�?khác biệt có ý nghĩa thống kê v�?mức đ�?thay đổi t�?l�?choline / creatine giữa thời điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu và tuần th�?8 trong 2 nhóm TDR ( 8 ca ) và nhóm không đáp ứng / PPR ( 7 ca ); nhóm bệnh nhân TDR tăng 20% t�?l�?choline / creatine và nhóm không đáp ứng / PPR giảm 12% t�?l�?choline / creatine. Những d�?kiện này làm chúng tôi nghĩ rằng đáp ứng TDR đối với điều tr�?fluoxetine trong trầm cảm có th�?kết hợp với s�?tăng t�?l�?choline / creatine trong hạch đáy não25.

Trong nghiên cứu th�?hai chúng tôi khảo sát mối liên h�?giữa các yếu t�?nhận thức và TDR ( 134 ca ) và PPR ( 66 ca ) đối với việc điều tr�?bằng thuốc chống trầm cảm26. Chúng tôi thấy rằng sau 8 tuần điều tr�?bằng thuốc chống trầm cảm thì nhóm bệnh nhân PPR có điểm s�?thang Cảm nhận sang chấn ( Perceived Stress Scale �?PSS ) và thang Tuyệt vọng Beck ( BHS ) ( P < 0,001 và P < 0,05 theo th�?t�?) thấp hơn đáng k�?so với bệnh nhân TDR. Những d�?kiện sơ b�?này gợi ý rằng các thay đổi đáng k�?v�?các yếu t�?nhận thức / tâm lý đối với việc điều tr�?bằng thuốc chống trầm cảm thường xảy ra trong nhóm PPR và có th�?dùng đ�?phân biệt với nhóm TDR.

CÁC YẾU T�?D�?ĐOÁN ĐÁP ỨNG VỚI GI�?DƯỢC TRONG TRẦM CẢM:

Yếu t�?bệnh lý

Những yếu t�?d�?đoán đáp ứng với gi�?dược trong trầm cảm bao gồm thời gian bệnh tương đối ngắn, có yếu t�?thúc đẩy, trầm cảm có đ�?nặng t�?nh�?đến trung bình và đáp ứng tốt với những lần điều tr�?bằng thuốc chống trầm cảm trước đó27. Bialik và cộng s�?28thấy rằng t�?l�?đáp ứng với gi�?dược cao nhất �?ph�?n�?b�?trầm cảm cơn duy nhất (66,7%) và thấp nhất �?ph�?n�?b�?trầm cảm tái diễn (13,3%). Các tác gi�?này cũng nhận thấy rằng trong s�?những bệnh nhân b�?cơn đầu tiên thì những người đáp ứng với gi�?dược có tổng điểm s�?thang trầm cảm Hamilton vào lúc tham gia nghiên cứu và điểm s�?mục chậm chạp tâm thần vận động thấp hơn so với nhóm không đáp ứng. Trong s�?những bệnh nhân b�?trầm cảm tái diễn những người đáp ứng với gi�?dược có điểm s�?v�?mục lo âu cơ th�?thấp hơn vào thời điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu28. Stewart và cộng s�?28 nhận thấy s�?xuất hiện các sang chấn tâm lý xã hội đối với các cơn trầm cảm có giá tr�?d�?đoán t�?l�?đáp ứng với gi�?dược s�?cao hơn. Brown và cộng s�?26 lưu ý rằng đáp ứng với gi�?dược thường kết hợp với thời gian bệnh tương đối ngắn, có yếu t�?thúc đầy, trầm cảm có đ�?nặng trung bình và đáp ứng tốt với những lần điều tr�?trầm cảm trước đó.

S�?đánh giá đ�?nặng của trầm cảm có th�?d�?đoán đáp ứng với gi�?dược; trầm cảm nh�?d�?đáp ứng với gi�?dược hơn ( 70% ) so với trầm cảm nặng ( khoảng 30% )1,30,31. S�?mãn tính hoá các cơn hiện tại cũng kết hợp với t�?l�?đáp ứng với gi�?dược thấp1. Bệnh nhân b�?trầm cảm trong thời gian hơn 1 năm có t�?l�?đáp ứng với gi�?dược thấp hơn ( thường ít hơn 30% ) và những bệnh nhân có cơn trầm cảm kéo dài ít hơn thời gian 3 tháng có t�?l�?đáp ứng với gi�?dược lên đến gần 50%32. Klein nói rằng mối quan h�?giữa đáp ứng với gi�?dược và thời gian cơn trầm cảm làm người ta nghĩ rằng có vài loại đáp ứng với gi�?dược thật ra ch�?là s�?hồi phục t�?phát33.

Yếu t�?bệnh nhân

Những đặc điểm nhân khẩu học và nhân cách của bệnh nhân không phải lúc nào cũng có th�?giúp phân biệt giửa hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng đối với các th�?nghiệm v�?thuốc chống trầm cảm34. Fairchild và cộng s�?35 quan niệm rằng khuynh hướng đáp ứng với gi�?dược nên được xem xét như là một phân b�?bình thường trong dân s�?chung : một s�?ít bệnh nhân s�?không bao gi�?đáp ứng với gi�?dược, một s�?khác luôn luôn đáp ứng và đa s�?bệnh nhân s�?đáp ứng trong những điều kiện đặc hiệu v�?bệnh lý hay điều tr�?

Yếu t�?sinh học

Trắc nghiệm ức ch�?dexamethasone là biến s�?sinh học duy nhất có th�?giúp d�?đoán đáp ứng với gi�?dược1. Những bệnh nhân có đáp ứng ức ch�?bài tiết cortisol khi cho dexamethasone ngoại sinh thì d�?đáp ứng với gi�?dược hơn ( khoảng 50% ) so với nhóm bệnh nhân không có đáp ứng ức ch�?bài tiết cortisol ( khoảng 10% )1.

Một nghiên cứu gần đây s�?dụng k�?thuật điện não đ�?điện t�?định lượng ( quantitative electroencephalography – QEEG ) đ�?khảo sát chức năng não của 51 bệnh nhân trầm cảm đang s�?dụng hoặc là thuốc chống trầm cảm ( fluoxetine hay venlafaxine ) hoặc là gi�?dược và đ�?xem xét s�?khác biệt giữa những người đáp ứng với thuốc và gi�?dược36. Nghiên cứu này đánh giá QEEG v�?c�?hai mặt power và cordance là một phương pháp mới phản ánh s�?tưới máu não và nhạy cảm với tác động của thuốc chống trầm cảm. Không có s�?khác biệt đáng k�?v�?phương diện lâm sàng hay QEEG trong 4 nhóm nghiên cứu vào thời điểm trước khi điều tr�? Tuy nhiên nhóm bệnh nhân đáp ứng với gi�?dược có s�?tăng đáng k�?cordance vùng trước trán xuất hiện sớm trong quá trình điều tr�?mà điều này không thấy �?nhóm đáp ứng với thuốc ( có hiện tượng giảm cordance ), nhóm không đáp ứng với thuốc hay nhóm không đáp ứng với gi�?dược ( không có s�?thay đổi đáng k�?). Các tác gi�?kết luận rằng điều tr�?gi�?dược �?hiệu qu�?�?gây ra những thay đổi trong chức năng não có tính chất khác với những thay đổi do thuốc chống trầm cảm gây ra. Nếu những kết qu�?này được xác nhận thì cordance có th�?có ích trong việc phân biệt giữa nhóm đáp ứng với thuốc và đáp ứng với gi�?dược36.

Đáp ứng với gi�?dược trong những th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm

Những th�?nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng hiện nay là tiêu chuẩn đ�?xác định mối liên h�?liều �?đáp ứng, hiệu qu�?và đ�?an toàn trong phần lớn các rối loạn tâm thần ch�?yếu37,39. Lý l�?bào chữa cho việc s�?dụng nhóm chứng gi�?dược bao gồm diễn tiến t�?nhiên dao động trong đa s�?các bệnh tâm thần, s�?khác biệt lớn trong đáp ứng gi�?dược giữa các nhóm bệnh nhân và ảnh hưởng của các yếu t�?tâm lý xã hội đối với đáp ứng điều tr�?7. T�?l�?đáp ứng đối với gi�?dược trong những th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm dao động t�?30 �?40%. Trong s�?những bệnh nhân b�?trầm cảm th�?nh�?và thời gian bệnh tương đối ngắn thì t�?l�?đáp ứng với gi�?dược đạt gần 50% và thường không th�?phân biệt được với t�?l�?đáp ứng với thuốc chống trầm cảm2. Những th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm gần đây đã xuất hiện một hiện tượng gọi là �?xu hướng gi�?dược �?nghĩa là t�?l�?đáp ứng với gi�?dược cao hơn so với những th�?nghiệm được thực hiện cách nay 30 năm kèm theo s�?giảm nh�?t�?l�?đáp ứng đối với thuốc chống trầm cảm và s�?thu hẹp đáng k�?đ�?khác biệt giữa thuốc �?gi�?dược1. Một s�?lý do được đ�?ra nhằm giải thích hiện tượng này như mẫu bệnh nhân trong những th�?nghiệm gần đây thường là trầm cảm th�?nh�?hơn so với những mẫu trước kia. Ngoài ra vì những thuốc chống trầm cảm loại mới có ít tác dụng ph�?hơn những loại cũ nên những nghiên cứu gần đây thật s�?có tính chất mù đôi hơn do đó những sai lệch liên quan đến thuốc do bệnh nhân và bác sĩ gây ra ít có tác động đến kết qu�?hơn1. Rush40 ch�?ra rằng những bệnh nhân nào có kh�?năng tham gia những th�?nghiệm có đối chứng với gi�?dược nhất thì cũng có kh�?năng là những người đáp ứng với gi�?dược nhất nghĩa là bản thân s�?chọn lọc bệnh nhân đã là một yếu t�?quan trọng ( tham gia hay không tham gia những th�?nghiệm có đối chứng với gi�?dược ). Ong cũng giải thích thêm là những người có kh�?năng đồng ý tham gia vào th�?nghiệm có đối chứng với gi�?dược nhất cũng là những người bệnh nh�?hơn, ít phức tạp hơn, ít mãn tính hơn, ít tàn ph�?hơn và ít đ�?kháng với điều tr�?hơn do đó có nhiều kh�?năng đáp ứng với gi�?dược40.

Các chiến lược làm giảm đến mức tối thiểu đáp ứng với gi�?dược trong những th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm

Hiện tượng đáp ứng thật s�?với gi�?dược trong trầm cảm làm giảm đ�?mạnh của các th�?nghiệm lâm sàng và làm sai lệch quyết định điều tr�?cũng như việc đánh giá những biện pháp điều tr�?mới41. Việc phát minh những loại thuốc chống trầm cảm mới tr�?nên phức tạp hơn do t�?l�?đáp ứng với gi�?dược cao vì những loại thuốc mới này cần được chứng minh hiệu qu�?ưu th�?so với gi�?dược nếu không chúng s�?b�?loại b�?2,43. Do ch�?có một s�?ít phương pháp nghiên cứu khách quan trong trầm cảm nên muốn chứng minh hiệu qu�?hơn hẳn gi�?dược Là điều rất khó khăn. Thase44 cho rằng vì 1/3 các th�?nghiệm v�?thuốc chống trầm cảm đã xuất bản đã không th�?chứng minh được hiệu qu�?nên cần có những chiến lược mới nhằm làm giảm s�?sai sót có h�?thống này. Ong đ�?ngh�?đưa vào nghiên cứu những bệnh nhân trầm cảm t�?trung bình đến nặng và triển khai một giai đoạn 4 tuần lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu đ�?tất c�?các bệnh nhân đều được dạy v�?cách điều tr�?bệnh trầm cảm nhằm làm giảm đi s�?bệnh nhân có kh�?năng đáp ứng với gi�?dược một khi th�?nghiệm chính thức bắt đầu44. Cũng có th�?thiết lập một giai đoạn s�?dụng gi�?dược mù đơn trong vòng 1 �?2 tuần trước khi tiến hành việc phân nhóm ngẫu nhiên nhằm làm giảm t�?l�?đáp ứng với gi�?dược trong th�?nghiệm lâm sàng tuy nhiên không may là việc này lại không có lợi trong những th�?nghiệm hiệu qu�?thuốc đối với bệnh giai đoạn cấp3. Vài nhà nghiên cứu gợi ý tiến hành s�?dụng gi�?dược một cách mù đôi trong những khoảng thời gian khác nhau với những người đánh giá độc lập với những người đánh giá được ch�?định trong thiết k�?nghiên cứu nhằm làm giảm s�?đáp ứng với gi�?dược trong tuần l�?sau khi chọn ngẫu nhiên và trong suốt quá trình nghiên cứu45. Việc s�?dụng những người đánh giá đáng tin cậy có kh�?năng s�?dụng những công c�?đánh giá đặc hiệu và việc luôn khảo sát định k�?đ�?tin cậy giữa các lần đánh giá khác nhau �?những nơi tiến hành nghiên cứu khác nhau cũng rất là quan trọng10.

Các nhà nghiên cứu cũng đ�?ra những biện pháp khác đối với việc s�?dụng nhóm chứng gi�?dược. Chúng bao gồm những biện pháp như áp dụng các nghiên cứu kiểu b�?sung ( add �?on ), thiết k�?nghiên cứu với những liều khác nhau, xác lập trước ngưỡng c�?mẩu hiệu qu�?đ�?so sánh giữa thuốc đang nghiên cứu và nhóm chứng cũng như so sánh với các công trình có nhóm chứng trước đó46. Mặc dù thiết k�?nghiên cứu kiểu b�?sung không loại b�?được việc s�?dụng gi�?dược nhưng nó có th�?loại tr�?được hiện tượng đơn tr�?liệu với gi�?dược. Tuy nhiên thật s�?là người ta cần những quần th�?nghiên cứu lớn hơn với đ�?mạnh đ�?đ�?xác lập s�?khác biệt giữa thuốc �?gi�?dược do s�?đóng góp của các yếu t�?nguyên phát đối với c�?hai loại hiệu qu�?với thuốc và gi�?dược. Việc s�?dụng thiết k�?kiểu b�?sung cũng có th�?ảnh hưởng đến thời gian th�?nghiệm46. Việc thiết k�?những liều khác nhau cho phép kh�?năng xác lập mối quan h�?liều �?đáp ứng tuy nhiên cần phải nói rõ là trong quá trình thông tin v�?cuộc th�?nghiệm cho bệnh nhân đ�?đạt được s�?chấp thuận của h�?có vài liều lượng thuốc không gây hiệu qu�?điều tr�? Những d�?kiện liên quan đến c�?mẫu hiệu qu�?của thuốc khi so sánh với gi�?dược cho thấy là việc xác lập trước ngưỡng c�?mẩu hiệu qu�?mà loại thuốc đang khảo sát cần phải đạt đến hay vượt qua trong một th�?nghiệm có kiểm soát ch�?động có th�?loại b�?được nhu cầu thành lập nhóm chứng gi�?dược tuy nhiên trong những th�?nghiệm như th�?vẫn không th�?loại tr�?được kh�?năng có tác dụng gi�?dược mạnh trong hai nhóm điều tr�? Việc so sánh hiệu qu�?của thuốc đang khảo sát với những d�?kiện của các th�?nghiệm trước đó cũng có th�?là một giải pháp thay th�?cho nhóm chứng gi�?dược. Những giới hạn của cách tiếp cận này là s�?khác biệt trong việc đánh giá các thang lượng giá, thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán, các nhóm bệnh nhân có đặc điểm nhân khẩu học khác nhau và các đặc điểm lâm sàng khác nhau qua thời gian46.

Vài nhà nghiên cứu đ�?ngh�?chuyển t�?th�?nghiệm đối chứng gi�?dược sang th�?nghiệm so sánh47. Người ta đã đ�?ngh�?một giải pháp thay th�?là thực hiện việc chấm dứt điều tr�?một loại thuốc mới như là một liệu pháp kiểu b�?sung hay đơn liệu pháp. Khi so sánh hiệu qu�?của liệu pháp kiểu b�?sung so với gi�?dược và/hay chấm dứt hiệu qu�?của liệu pháp kiểu b�?sung hay đơn liệu pháp người ta có th�?thực hiện những nghiên cứu chọn ngẫu nhiên c�?điển, mù đôi, có nhóm chứng gi�?dược bằng cách s�?dụng phương thức điều tr�?mới dưới dạng đơn liệu pháp so sánh với gi�?dược. Trong quá trình thực hiện các thực nghiệm kiểu b�?sung hay chấm dứt điều tr�?người ta có th�?xác định các đặc điểm v�?lâm sàng, lịch s�? nhân khẩu học hay các đặc điểm khác kết hợp với việc là tăng đáp ứng thuốc40. Tuy nhiên Brown lại nghĩ rằng nên điều tr�?bước đầu bằng gi�?dược trong 4 �?6 tuần cho vài loại bệnh nhân trầm cảm chọn lọc và bệnh nhân nên được thông báo rằng những viên gi�?dược không chứa thuốc nhưng điều tr�?này có th�?có ích.

CÁC VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC:

Người ta cũng tranh cãi v�?những vấn đ�?đạo đức liên quan đến việc s�?dụng nhóm chứng gi�?dược trong các th�?nghiệm lâm sàng khi mà đáng l�?ra bệnh nhân có th�?nhận được những biện pháp điều tr�?hiệu qu�?hơn48. Andrews nhấn mạnh là các th�?nghiệm có đối chứng gi�?dược ch�?thích hợp khi hiện chưa có biện pháp điều tr�?nào đối với rối loạn này còn ngược lại thì nên áp dụng các th�?nghiệm so sánh41. Cochrane cho rằng ch�?nên đưa vào y khoa thực hành các phương pháp điều tr�?mới khi qua các th�?nghiệm đối chứng ngẫu nhiên chúng chứng minh được hiệu qu�?cao hơn hay bằng các các biện pháp điều tr�?hiện có và r�?hơn cũng như an toàn hơn49. Tuyên b�?Helsinki giới hạn việc s�?dụng gi�?dược nếu như có phương pháp điều tr�?hiệu qu�?khác thay th�?0.

Quitkin và cộng s�?đã tổng quan một cách h�?thống tất c�?những vấn đ�?v�?mặt phương pháp mà các nhà phê bình nêu ra và kết luận rằng bất chấp t�?l�?đáp ứng cao trong nhóm gi�?dược thuốc chống trầm cảm vẫn mang đến những lợi ích b�?sung đặc hiệu51. Khan và cộng s�?nhận thấy rằng trong các th�?nghiệm lâm sàng các bệnh nhân trầm cảm được chọn ngẫu nhiên vào nhóm s�?dụng gi�?dược cũng không b�?nguy cơ t�?t�?cao hơn so với nhóm có điều tr�?thật s�?2. Miller53 đ�?ngh�?cần phải đáp ứng bốn tiêu chuẩn đạo đức trước khi s�?dụng hợp pháp nhóm chứng gi�?dược trong các nghiên cứu lâm sàng : (1) th�?nghiệm có đối chứng gi�?dược có giá tr�?v�?mặt lâm sàng và khoa học; (2) nguy cơ được giảm đến mức tối thiểu và lợi ích mang lại có th�?d�?đoán trước nh�?các kiến thức khoa học lâm sàng liên quan đến đối tượng đang nghiên cứu; (3) bệnh nhân tình nguyện tham gia nghiên cứu nên có văn bản tho�?thuận; (4) những người đánh giá nên cung cấp cho bệnh nhân tình nguyện s�?tối ưu hoá điều tr�?cá nhân trong thời gian ngắn sau khi h�?đã hoàn thành việc tham gia nghiên cứu. Miller53 còn kết luận xa hơn là nếu như tiến b�?khoa học cho phép ch�?tạo ra những loại thuốc tâm thần mới hiệu qu�?cao mà lại giảm tối thiểu tác dụng ph�?thì những th�?nghiệm có đối chứng gi�?dược s�?tr�?nên khó đánh giá. Trong trường hợp này việc s�?dụng các th�?nghiệm có đối chứng gi�?dược nhằm giúp đạt được những cải thiện trong điều tr�?s�?loại b�?nhu cầu và s�?hợp lý đối với việc tiếp tục s�?dụng loại thiết k�?nghiên cứu này.

CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG:

Việc hiểu biết v�?nguồn gốc và cơ ch�?đáp ứng gi�?dược trong trầm cảm có những ứng dụng lâm sàng. Như là Andrew đã phát biểu : �?đ�?mạnh của đáp ứng với gi�?dược có th�?s�?là tai ho�?đối với những nhà nghiên cứu và k�?ngh�?ch�?tạo dược phẩm nhưng nếu chúng được kiểm soát hợp lý thì có th�?mang lại lợi ích cho các bác sĩ luôn bận rộn và bệnh nhân của h�?�?1. Vì trầm cảm là bệnh lý gây ra gánh nặng đứng hàng th�?tư trên th�?giới54 nên bất k�?phương tiện nào có th�?giúp hiệu qu�?điều tr�?đạt mức tồi đa đều có th�?mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân và bác sĩ.

Dago và Quitkin4 đ�?ngh�?trước khi quyết định cho thuốc chống trầm cảm hay không thì bác sĩ cần kiểm tra lại các yếu t�?trong mối quan h�?bệnh nhân �?bác sĩ xem có th�?ảnh hưởng đến niềm hy vọng của bệnh nhân hay niềm hy vọng được giúp đ�?bởi thuốc men. Các tác gi�?này cũng khuyến cáo là bác sĩ ch�?nên theo dõi mà không x�?trí gì những trường hợp chưa uống thuốc chống trầm cảm mà có cải thiện lâm sàng sớm và ch�?cho thuốc chống trầm cảm sau thời gian hai tuần mà không có cải thiện gì thêm. Hơn nửa s�?xác định một cách h�?thống kiểu đáp ứng thật s�?với thuốc �?mẫu bệnh nhân có th�?giúp xác định cơ ch�?tác động của thuốc và giúp làm sáng t�?những kết qu�?mơ h�?t�?những d�?kiện phân tích vào thời điểm cuối các th�?nghiệm lâm sàng24. Ngoài ra s�?phân biệt giữa TDR và PPR có th�?giúp đưa ra những quyết định lâm sàng liên quan đến việc điều tr�?dài hạn bằng thuốc chống trầm cảm cũng như đánh giá các cơn trầm cảm tái phát và tái diễn24,55.

NHỮNG NGHIÊN CỨU TRONG TƯƠNG LAI

Những lãnh vực có tiếm năng cần nghiên cứu trong tương lai bao gồm s�?xác định các dấu ấn sinh học trong đáp ứng với gi�?dược �?bệnh nhân trầm cảm cũng như s�?phát triển và th�?nghiệm các thiết k�?nghiên cứu thay th�?tinh vi hơn trong lãnh vực th�?nghiệm lâm sàng. Việc phát triển các công c�?sinh học giá tr�?nhằm đánh giá hiệu qu�?của thuốc chống trầm cảm thí d�?như k�?thuật chụp ảnh thần kinh chức năng cũng có th�?giúp đ�?rất nhiều trong việc làm giảm tối thiểu đáp ứng với gi�?dược.

KẾT LUẬN:

Trầm cảm là một loại bệnh lý có đáp ứng với gi�?dược. T�?l�?đáp ứng trung bình với gi�?dược trong các th�?nghiệm v�?thuốc chống trầm cảm dao động t�?30 �?40%. Điều quan trọng là phải hiểu rõ s�?khác biệt giữa đáp ứng với gi�?dược, tác động gi�?dược và PPR. Người ta đã tìm ra những khác biệt v�?mặt sinh học và nhận thức �?những bệnh nhân TDR so với PPR. Những cơ ch�?được đưa ra nhằm giải thích đáp ứng với gi�?dược �?bệnh nhân trầm cảm bao gồm các yếu t�?văn hoá xã hội, các yếu t�?liên quan đến tình huống điều tr�? mối quan h�?bác sĩ �?bệnh nhân và các yếu t�?sinh học. Những yếu t�?d�?đoán đáp ứng với gi�?dược bao gồm thời gian và đ�?nặng của cơn trầm cảm, s�?xuất hiện yếu t�?thúc đầy, tiền s�?đáp ứng tốt với thuốc chống trầm cảm và có ức ch�?s�?tiết cortisol khi cho dexamethasone ngoại sinh. Các th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm gần đây cho thấy có xu hướng gi�?dược nghĩ là t�?l�?đáp ứng với gi�?dược cao hơn so với các nghiên cứu trước đó. Những chiến lược được đ�?ngh�?nhằm giảm thấp đáp ứng với gi�?dược trong các th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm bao gồm việc s�?dụng các thiết k�?thay th�?như thiết k�?kiểu b�?sung, thiết k�?những liều khác nhau, những nghiên cứu chấm dứt điều tr�?và xác lập trước ngưỡng c�?mẫu hiệu qu�?đ�?so sánh giữa thuốc đang nghiên cứu và nhóm chứng cũng như so sánh với các công trình có nhóm chứng trước đó. Người ta cũng tranh luận v�?những vấn đ�?đạo đức liên quan đến việc s�?dụng nhóm chứng gi�?dược trong các th�?nghiệm lâm sàng v�?thuốc chống trầm cảm khi mà vẫn đang có những phương pháp điều tr�?hiệu qu�?và khuyến cáo rằng các th�?nghiệm lâm sàng với gi�?dược nên đáp ứng những tiêu chuẩn v�?đạo đức. Ưng dụng lâm sàng bao gồm việc theo dõi đáp ứng với gi�?dược nhằm đạt hiệu qu�?điều tr�?tối đa, phân biệt giữa TDR và PPR và s�?dụng nó như một hướng dẫn các quyết định lâm sàng liên quan đến việc điều tr�?dài hạn bằng thuốc chống trầm cảm. Vài lãnh vực tiếm năng cần nghiên cứu trong tương lai là xác định các dấu ấn sinh học của đáp ứng gi�?dược, phát triển và th�?nghiệm các thiết k�?nghiên cứu thay th�?tinh vi hơn và phát triển các công c�?sinh học giá tr�?nhằm đánh giá hiệu qu�?của thuốc chống trầm cảm.

Các tác gi�?cảm ơn Ms Sara Beigbeder và Ms Allison Kienke v�?s�?giúp đ�?tổng quan y văn và tài liệu tham khảo.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

Ghi chú : Vì s�?trang dành cho mỗi bài có hạn nên chúng tôi đã lược bớt phần danh mục tài liệu tham khảo ( 55 tài liệu ). Quý đồng nghiệp nào có quan tâm đến những phần này xin liên h�?với BS. Lê Quốc Nam, Phòng KHTH, Bệnh viện Tâm thần TP.HCM 192 Hàm T�?Quận 5 TP.HCM. S�?điện thoại : 9234823.

The post ĐÁP ỨNG VỚI GI�?DƯỢC TRONG TRẦM CẢM appeared first on Bệnh Viện Tâm Thần TP. HCM.