T�?bào thần kinh đệm, vùng hải mã, trầm cảm, stress, tính linh hoạt của t�?bào thần kinh, loài chuột chù sống trên cây.

Mặc dù các loại thuốc chống trầm cảm đã được s�?dụng trong hơn 40 năm qua nhưng cơ ch�?tác động của chúng vẫn còn chưa được hiểu rõ. Ngày nay người ta tin rằng các loại thuốc chống trầm cảm gây ra các tác động sinh hoá ch�?yếu bằng cách tái điều chỉnh những sai lệch v�?nồng đ�?của hai chất serotonin và norepinephrine trong khe khớp nối thần kinh. Tuy nhiên các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng gần đây cho thấy các rối loạn trầm cảm có th�?kết hợp với s�?giảm sút tính linh hoạt v�?mặt cấu trúc cũng như kh�?năng hồi phục t�?bào và các thuốc chống trầm cảm có th�?phát huy tác dụng thông qua s�?điều chỉnh các rối loạn này ( Duman và cs 1999; Manji và Duman 2001; Manji và cs 2000, 2001 ).

Các thay đổi cấu trúc này �?vùng hải mã bao gồm s�?t�?chức lại các t�?bào tháp CA3 ( Magarinos và McEwen 1995; McEwen 2000 ) và ức ch�?s�?tạo ra các khe khớp nối thần kinh mới trong hồi răng ( Gould và cs 1997, 1998; Heine và cs 2004 ). Cho đến nay người ta biết rất ít v�?quá trình t�?hủy t�?bào theo chương trình cùng tồn tại song hành trong vùng này. Đáng chú ý là s�?giảm sút kéo dài chu k�?t�?bào hạt �?hồi răng do stress gây ra có th�?là một yếu t�?quan trọng thúc đẩy xuất hiện giai đoạn trầm cảm và có th�?có liên quan đến s�?giảm th�?tích vùng hải mã vốn được quan sát thấy trong rối loạn này ( Hein và cs 2004; Sheline và cs 1996 ). Nhằm giúp trầm cảm mau hồi phục người ta đã đ�?xuất các biện pháp điều tr�?tác động tối thiểu phần nào lên việc làm tăng s�?tạo ra các mô thần kinh mới trong hồi răng ( Eisch 2002; Kempermann 2002 ).

Thật s�?không ch�?có các loại thuốc điều tr�?c�?điển như lithium và shock điện mà các nhóm thuốc chống trầm cảm mới phát hiện gần đây cũng cho thấy có s�?kích thích tạo ra t�?bào mới tại hồi răng ( Chen và cs 2000; Madsen và cs 2000; Malberg và cs 2000; Scott và cs 2000; Czéh và cs 2001; van der Hart và cs 2002 ). Các phát hiện này gợi ý rằng các thuốc chống trầm cảm có th�?tác động lên s�?lượng t�?bào �?vùng hải mã và / hay cách thức thích nghi đ�?t�?bào sống sót. Quan điểm này được ủng h�?bởi các d�?kiện cho thấy các thuốc chống trầm cảm gây ra tác động dinh dưỡng t�?bào thần kinh / bảo v�?chống lại các yếu t�?gây hại khác nhau và có th�?điều hoà các yếu t�?ảnh hưởng đến kh�?năng tăng trưởng và sống còn của t�?bào như là AMPC ( cyclic adenosine monophosphate ), protein gắn yếu t�?phản ứng ( response element biding protein �?CREB ), yếu t�?dinh dưỡng t�?bào thần kinh chiết xuất t�?não ( BDNF ), B �?cell lymphoma / leukemia �?2 ( Bcl �?2 ) và men kinase protein hoạt hoá s�?phân bào ( MAP ) ( Manji và cs 2000; D’Sa và Duman 2002 ). Tuy nhiên ngược lại các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm gần đây lại cho thấy nếu cho các t�?bào của vùng hải mã tiếp xúc với các thuốc chống trầm cảm ba vòng ( TCAs ) và các thuốc ức ch�?tái hấp thu chọn lọc serotonin ( SSRIs ) thì chúng s�?chết và một phần là do t�?hủy theo chương trình ( Post và cs 2000 ). Mặt khác trong một mô hình thực nghiệm chia cắt m�?con Lee và cs (2001) đã ghi nhận tác động bảo v�?của việc s�?dụng fluoxetine đối với s�?gia tăng do stress các t�?bào dương tính gắn TUNEL �?hồi răng.

Khi nghiên cứu loài chuột chù sống trên cây b�?stress mãn tính vốn là một mô hình động vật có giá tr�?cao trong nghiên cứu sinh bệnh lý trầm cảm ( Fuchs và Flugge 2002; van Kampen và cs 2002 ) trước đó chúng tôi đã nhận thấy thuốc chống trầm cảm tianeptine có kh�?năng làm tr�?lại bình thường c�?hai hiện tượng do stress gây ra là s�?giảm th�?tích vùng hải mã cũng như s�?ức ch�?t�?l�?sinh t�?bào mới (Czéh và cs 2001) tuy nhiên người ta chưa ghi nhận được thông tin nào v�?các thay đổi có th�?có đối với hiện tượng t�?bào t�?hủy �?các vật thí nghiệm này. Mặc dù phần lớn các nghiên cứu khảo sát tác động của thuốc chống trầm cảm lên kh�?năng sống của t�?bào lành mạnh, lên các động vật thí nghiệm trong hoàn cảnh bình thường nhưng các loại thuốc chống trầm cảm này lại ch�?yếu phát huy hiệu qu�?trong khung cảnh lâm sàng ( có nghĩa là bệnh nhân thường có bệnh s�?b�?stress ) hay sau một thời gian uống thuốc kéo dài. Do đó chúng tôi gi�?thiết rằng điều tr�?thuốc chống trầm cảm trong thời gian dài có th�?có hiệu qu�?bảo v�?trên mô hình trầm cảm thực nghiệm �?động vật và chúng tôi đã khảo sát tác động của điều tr�?tianeptine trên s�?t�?hủy t�?bào theo chương trình �?vùng hải mã và v�?não vùng thái dương �?loài chuột chù trưởng thành sống trên cây. Đ�?xác định loại t�?bào chết bởi quá trình t�?hủy người ta s�?dụng một chất đánh dấu s�?thoái hoá tế�?bào thần kinh là Fluoro �?Jade.

TÓM TẮT PHƯƠNG PHÁP TIỂN HÀNH:

Thiết k�?thực nghiệm của nghiên cứu này đã được in ra trước đây ( Czéh và cs 2001 ). Tóm tắt là người ta s�?dụng trong th�?nghiệm các con chuột chù đực trưởng thành kho�?mạnh sống trên cây ( Tupaia belangeri, có tuổi trung bình là 12 ? 4 tháng, 24 con ) vốn được nuôi dưỡng tại Trung tâm linh trưởng Đức ( Gottingen, Đức). Mỗi con được nuôi trong từng ngăn riêng r�?và được chiếu sáng với chu k�?12 gi�?sáng / 12 gi�?tối cũng như được cho ăn uống t�?do thoải mái ( xem chi tiết �?tài liệu Fuchs 1999 ). Tất c�?động vật thí nghiệm đều tuân theo tiêu chuẫn hướng dẫn v�?sức kho�?của Viện quốc gia v�?việc chăm sóc và s�?dụng các động vật thí nghiệm và đã được chấp thuận bởi chính quyền �?Lower Saxony, Đức. Có 3 con chuột s�?được cho uống tianeptine ( Stablon; Servier, Courbevoir, Pháp ) dạng hoà tan trong nước. Đường uống được lựa chọn vì đây là đường s�?dụng thuốc chống trầm cảm ph�?biến nhất đối với bệnh nhân tâm thần. Trong nghiên cứu th�?nghiệm chúng tôi quyết định hoà tan 20mg tianeptine trong 100mg nước nhằm tạo ra một dung dịch có nồng đ�?t�?50 �?220ng tianeptine / ml và nồng đ�?này tương đương với khi bệnh nhân s�?dụng tianeptine ( Wagstaff và cs 2001 ). Dựa trên lượng nước trung bình hấp thu mỗi ngày là 50ml ( Michaelis và cs 2001 ) và trọng lượng trung bình cơ th�?là 200g thì tính ra chuột s�?dụng trung bình 50mg tianeptine / kg mỗi ngày.

Chuột được chia làm 4 nhóm : nhóm chứng đơn thuần , nhóm chứng có s�?dụng tianeptine, nhóm b�?stress đơn thuần và nhóm b�?tress có s�?dụng tianeptine ( mỗi nhóm có 6 con ). Giai đoạn đầu của cuộc th�?nghiệm ( không stress ) kéo dài trong 7 ngày, trong thời gian này người ta đ�?cho tất c�?các con vật đều được yên ổn và trọng lượng cơ th�?được ghi nhận mỗi ngày. Trong giai đoạn hai cũng kéo dài 7 ngày thì nhóm chuột b�?stress đơn thuần và nhóm chuột b�?tress có s�?dụng tianeptine được cho tiếp xúc với tác nhân gây stress tâm lý xã hội mỗi ngày.

Tác động gây ra của stress tâm lý xã hội được thực hiện theo phương pháp chuẩn của chúng tôi ( Fuchs và Flugge 2002 ). Tóm tắt là một con chuột đực còn non tr�?s�?được cho vào lồng của một con chuột đã có kinh nghiệm. Việc sống chung này s�?gây ra s�?cạnh tranh v�?vấn đ�?kiểm soát lãnh th�?và sau khi giữa chúng đã thiết lập được mối quan h�?thống tr�?/ ph�?thuộc một cách rõ ràng thì người ta phân cách chúng ra bằng một hàng rào lưới kẽm. Mỗi ngày người ta d�?hàng rào lên trong khoảng một giờ�?và 2 con chuột ch�?có th�?tiếp xúc với nhau trong khoảng thời gian này. Với cách làm này con chuột ph�?thuộc s�?được bảo v�?khỏi những cuộc tấn công liên tục nhưng nó vẫn phải tiếp xúc thường xuyên thông qua khứu giác, th�?giác và thính giác với con chuột thống tr�? Trong tình trạng này con chuột ph�?thuộc s�?bộc l�?những hành vi ph�?thuộc đặc trưng. Nó s�?giảm thiểu mức đ�?và phạm vi hoạt động trong lồng, đuôi run lên và phát ra những tiếng kêu báo động. Giai đoạn ba là giai đoạn điều tr�?với tianeptine kéo dài trong 28 ngày và trong giai đoạn này con chuột ph�?thuộc vẫn phải �?trong tình huống xung đột tâm lý xã hội nhưng được điều tr�?mỗi ngày với thuốc chống trầm cảm (nhóm b�?tress có s�?dụng tianeptine ) hay ch�?uống nước thường ( nhóm b�?stress đơn thuần ). Các con chuột �?nhóm chứng có s�?dụng tianeptine vẫn được yên tĩnh và s�?dụng tianeptine với liều tương t�? Nhóm chuột chứng đơn thuần thì �?riêng mỗi con một lồng và ch�?uống nước thường. Tất c�?chuột thí nghiệm đều được cân nặng mỗi ngày trong suốt thời gian thí nghiệm.

Sau đó chuột được gây mê và toàn b�?đầu chuột được kẹp c�?định trong một ngày sau đó người ta lấy phần não ra và bán cầu phải được nhúng vào paraffin rồi được cắt ra thành từng lát cắt ( 10 ?m ). Tất c�?lát cắt đều được mã hoá và mã này ch�?được tiết l�?khi tất c�?đã được định lượng xong ( k�?thuật ISEL ).

KẾT QU�?

S�?giảm trọng lượng cơ th�?là một ch�?dẫn quan trọng và đáng tin cậy qua đó chuột chù sống trên cây được phân loại là ph�?thuộc ( Fuchs và Flugge 2002 ). C�?2 nhóm chuột b�?stress và nhóm b�?stress đồng thời có s�?dụng tianeptine đều xuất hiện s�?giảm trọng lượng cơ th�?đáng k�?( P < 0,05 ) trong thời gian 5 tuần b�?stress tâm lý xã hội nếu so với giai đoạn không b�?stress ( hình 1 ).

Hình 1 : tác động của stress tâm lý xã hội và ch�?đ�?điều tr�?đồng thời bằng thuốc lên trong lượng cơ th�? C�?2 nhóm chuột b�?stress và nhóm b�?stress đồng thời có s�?dụng tianeptine đều xuất hiện s�?giảm trọng lượng cơ th�?đáng k�?( P < 0,05 ) trong thời gian 5 tuần b�?stress tâm lý xã hội nếu so với giai đoạn không b�?stress. Các d�?kiện được trình bày dưới dạng % của các giá tr�?trong giai đoạn thực nghiệm đầu tiên ( không stress : 100% tương ứng với trong lượng cơ th�?trung bình 214 ? 3g ) và được ghi nhận dưới hình thức s�?trung bình ? SEM.

K�?thuật ISEL đã xác định một cách chuyên biệt và rõ ràng những t�?bào t�?hủy theo chương trình xuất hiện trong vài tiểu vùng hải mã và v�?não �?tất c�?các động vật thí nghiệm. Chúng xuất hiện với mật đ�?thấp và thay đổi, s�?lượng đi từ�?0 đến 16, có t�?4 �?6 t�?bào t�?hủy theo chương trình thường xuất hiện trong mỗi lát cắt. Tất c�?t�?bào dương tính ISEL đều có dấu hiệu t�?hủy rõ ràng và không xuất hiện hiện tượng hoại tử�?hay nhuộm nhân t�?bào không đặc hiệu nào khác. Trong các vùng tương đối ít t�?bào thần kinh như lớp to�?ra ( stratum radiatum ) thì các t�?bào t�?hủy theo chương trình có kích thước hay hình thái tương t�?như trong những vùng nhiều t�?bào thần kinh ( thí d�?như lớp t�?bào tháp vùng sừng ammon hay lớp t�?bào hạt vùng hồi răng ). Ơ v�?não vùng thái dương hay vùng entorhinal ( vùng Brodmann 28,  phần dưới và sau của vùng hình qu�?lê, bao gồm phần đuôi của hồi cạnh hải mã ) thì hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình xuất hiện với tần suất nói chung là cao hơn so với vùng hải mã.

Việc định lượng s�?lượng trung bình các t�?bào t�?hủy theo chương trình cho thấy có s�?khác biệt đáng k�?giữa các vùng và �?c�?2 nhóm b�?stress kéo dài và điều tr�?với tianeptine đều có những kết qu�?đối nghịch nhau trong vùng hải mã nếu so với vùng v�?não. Trong vùng v�?não thái dương stress đơn thuần s�?gây tăng hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình trong khi điều tr�?tianeptine có tác động chống lại hiện tượng này trong c�?2 nhóm vật thì nghiệm b�?stress và không b�?stress ( hình 2 A ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) cho thấy hiệu qu�?cao đáng k�?của thuốc [ F ( 1, 20 ) = 29,26; P < 0,001 ] trong khi tác động của stress ch�?vừa đạt mức có ý nghĩa thống kê [ F ( 1, 20 ) = 3,56; P = 0,07 ]. So sánh post hoc Newman �?Keuls cho thấy có s�?tăng đáng k�?s�?lượng t�?bào dương tính ISEL �?nhóm chuột b�?stress nếu so sánh với nhóm chứng ( P < 0,05 ) trong khi với ch�?đ�?điều tr�?thuốc đơn thuần s�?làm giảm đáng k�?s�?lượng t�?bào t�?hủy theo chương trình trong c�?2 nhóm chuột chứng có s�?dụng tianeptine ( P < 0,05 so sánh với nhóm chứng ) và nhóm chuột b�?stress có s�?dụng tianeptine ( P < 0,001 so sánh với nhóm b�?stress ).

Trong vùng sừng Ammon ( của chính vùng hải mã ) phân tích ANOVA hai chiều đối với các tiểu lớp khác nhau ( lớp to�?ra, lớp tháp, lớp hướng v�?CA1 và CA3 ) không phát hiện bất k�?khác biệt có ý nghĩa thống kê nào nhưng khi phân tích d�?liệu gộp trong toàn b�?vùng sừng Ammon lại thấy rằng stress gây giảm đáng k�?s�?lượng t�?bào dương tính ISEL trong khi điều tr�?với tianeptine không gây tác động đáng k�?trên nhóm nào ( hình 2B ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) cho thấy tác động đáng k�?ch�?yếu của stress [ F ( 1, 20 ) =  5,69, P < 0,05 ] và so sánh post hoc Newman �?Keuls giữa nhóm chứng và nhóm stress thì lại thấy có s�?giảm đáng k�?( P = 0,051 ).

Trong lớp t�?bào hạt của hồi răng stress gây tăng nh�?hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình ( + 30%, n.s ) trong khi việc điều tr�?bằng tianeptine gây giảm hiện tượng này �?c�?2 nhóm : nhóm chuột chứng có s�?dụng tianeptine và nhóm chuột b�?tress đồng thời có s�?dụng tianeptine ( hình 2 C ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) v�?hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình trong lớp này ghi nhận hiệu qu�?điều tr�?đáng k�?của tianeptine [ F ( 1, 20 ) = 8,94; P < 0,01 ] nhưng không ghi nhận được tác động của stress. Ơ vùng dưới hạt người ta cũng quan sát thấy hiệu qu�?tương t�?của tianeptine ( hình 2 D ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) một lần nửa lại ghi nhận hiệu qu�?điều tr�?cao đáng k�?của tianeptine [ F ( 1, 20 ) = 17,85; P < 0,001 ] và cũng không ghi nhận được tác động của stress. Bản thân stress đơn thuần ( so sánh giữa nhóm stress và nhóm chứng ) cũng gây tăng t�?l�?xuất hiện các t�?bào t�?hủy theo chương trình �?vùng rốn ( + 47%, d�?liệu không trình bày trong tài liệu này ) trong khi �?lớp phân t�?thì lại giảm hiện tượng t�?bào t�?hủy theo chương trình ( – 51%, d�?liệu không trình bày trong tài liệu này ) nhưng s�?khác biệt giữa các nhóm trong trường hợp này không đạt ý nghĩa thống kê.

THẢO LUẬN:

Nghiên cứu này khảo sát tác động của stress và ch�?đ�?điều tr�?kéo dài với tianeptine đối với hiện tượng chết t�?bào do t�?hủy theo chương trình �?vùng hải mã và v�?não thái dương lân cận �?loài chuột chù sống trên cây dưới hình thức mô hình trầm cảm do stress tâm lý xã hội kéo dài. C�?hai loại stress và việc điều tr�?bằng tianeptine đều có những tác động đặc hiệu với từng vùng thí d�?như tianeptine gây giảm hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình �?lớp t�?bào hạt �?hồi răng và vùng dưới hạt nhưng lại không có tác động �?vùng sừng Ammon và những tác động này không phải ch�?giới hạn trong vùng hải mã đơn thuần mà còn xuất hiện trong vùng v�?não thái dương. Còn stress mãn tính gây tăng s�?lượng t�?bào t�?hủy theo chương trình và điều này cũng được xác nhận qua các kết qu�?nghiên cứu trước đó của chúng tôi ( Lucassen và cs 2001b ) trong khi việc điều tr�?bằng tianeptine lại có tác động chống lại hiện tượng này �?c�?hai nhóm b�?stress và nhóm chứng.

S�?sinh t�?bào mới �?hồi răng.

Bên trong hồi hải mã việc điều tr�?bằng tianeptine gây tác động rõ nét nhất �?lớp t�?bào hạt �?hồi răng và trong vùng dưới hạt lân cận. Biểu hiện duy nhất �?hồi răng vùng hải mã là s�?xuất hiện các t�?bào thần kinh trưởng thành mới kèm theo s�?chết t�?bào và do đó gây ra một vòng xoay t�?bào liên tục �?vùng não này. Ngoài ra việc tiếp xúc với stress cấp tính và mãn tính có th�?ức ch�?s�?tăng sinh và kh�?năng sống còn của các t�?bào thần kinh hạt được sinh ra �?người trưởng thành ( Gould và cs 1997, 1998; Czéh và cs 2001, 2002; Heine và cs 2004; Pham và cs 2003 ). Các kết qu�?hiện nay của chúng tôi có tầm quan trọng đặc biệt nếu chúng ta so sánh chúng với các báo cáo trước đây của chúng tôi trong đó chúng tôi đã ghi nhận rằng s�?giảm sút việc tăng sinh t�?bào mới �?hồi răng do stress gây ra có th�?đảo ngược bằng việc điều tr�?với tianeptine ( Czéh và cs 2001 ). Trên nền tảng những d�?kiện hiện tại ngày nay ngày nay đã rõ là chúng không ch�?tác động lên s�?tăng sinh t�?bào mới mà còn ảnh hưởng đến s�?chết t�?bào do đó toàn b�?vòng xoay t�?bào �?hồi răng chuột trưởng thành đều b�?tác động bởi tianeptine. Xét trên quan điểm tầm quan trọng của hiệu qu�?thì mô hình thực nghiệm này có vài h�?qu�?chức năng quan trọng. Tianeptine còn ngăn ngừa s�?giảm sút nồng đ�?các chất chuyển hoá tại ch�?trong não do stress gây ra như chất N �?acetylaspartate ( một chất được cho là chất ch�?điểm v�?mặt chức năng và kh�?năng sống của t�?bào thần kinh ) �?chuột thí nghiệm ( Czéh và cs 2001 ) và điều này phù hợp với hiệu qu�?chống hiện tượng t�?bào t�?hủy theo chương trình đã quan sát thấy �?não chuột sau khi chết.

S�?định dạng t�?bào.

Trong nghiên cứu này s�?chết t�?bào được đánh giá vào thời điểm cuối cuộc thực nghiệm. Tuy nhiên trong các tuần trước đó cũng có một s�?lượng lớn t�?bào cũng đã chết nên ch�?còn một s�?t�?bào ít hơn tham gia vào quá trình t�?hủy theo chương trình. S�?kiện này có th�?làm t�?l�?t�?bào t�?hủy theo chương trình thấp hơn so với thực t�?vào thời điểm khảo sát. Mặc dù trong mô hình này chúng ta không mất t�?bào thần kinh tháp hay hạt ( Vollmann �?Honsdorf và cs 1997 ) nhưng vẫn còn một kh�?năng không th�?loại tr�?là có th�?có s�?mất t�?bào thần kinh đệm hay t�?bào thần kinh liên lạc ( interneurone ) trong thời gian 35 ngày b�?stress trước đó. Ung h�?cho điều này là gi�?thiết cho rằng t�?bào thần kinh đệm có chứa các th�?th�?glucocorticoid và nhạy cảm với tác động steroid do đó chúng có th�?trải qua quá trình t�?hủy t�?bào theo chương trình sau khi vật thí nghiệm tiếp xúc với kích thích gây hại ( Kitamura và cs 1999; Re và cs 2003 ).

Cho đến nay vấn đ�?chưa được hiểu rõ là loại t�?bào nào được bảo v�?tránh cái chết do quá trình t�?hủy t�?bào theo chương trình. Chúng tôi và những nhà nghiên cứu khác  ( Conti và cs 1998 ) đã không th�?tăng cường  gắn kết các t�?bào t�?hủy với các chất ch�?điểm của t�?bào thần kinh hay t�?bào đệm của chuột cống trong các mô tương t�?do hoặc là kh�?năng b�?formalin che dấu ( Lucassen 2000; Lucassen và cs 2000 ) hoặc là do các t�?bào t�?hủy theo chương trình trong giai đoạn này mất kh�?năng đánh dấu proteine. Ngoài ra t�?l�?xuất hiện t�?bào t�?hủy theo chương trình trong giai đoạn này là rất thấp. Mặc dù v�?trí giải phẫu bên trong vùng hải mã có th�?cung cấp tối thiểu vài hướng dẫn v�?loại t�?bào nhưng rõ ràng là s�?khó hơn rất nhiều nếu chúng ta khảo sát vùng v�?não và vì th�?cần phải lý giải thật cẩn thận. Phân tích thêm FJ ( nhuộm Fluoro �?Jade ) của chúng tôi ghi nhận có rất ít t�?bào dương tính với FJ xuất hiện trong vùng hải mã và điều này nói lên rằng vào thời điểm chuột chết gần như không có t�?bào thần kinh nào b�?thoái hoá kiểu t�?hủy theo chương trình trong mô hình này. Điều này gợi ý rằng vào thời điểm đó ch�?yếu ch�?có các t�?bào thần kinh đệm chết. Vì việc gắn kết tăng cường vài t�?bào t�?hủy theo chương trình hiếm hoi với các chất ch�?điểm đặc hiệu cho t�?bào thần kinh hay t�?bào đệm là rất khó thực hiện trong mô hình này cho nên cũng không rõ ràng đ�?ch�?ra phải là t�?bào thần kinh đệm không và nếu phải thì là loại nào đ�?có th�?giải thích cho các thay đổi trong t�?bào t�?hủy theo chương trình hiện tại và liệu các thay đổi khác có xuất hiện sớm hơn hay không. Vấn đ�?này cần ch�?s�?phân tích chính xác s�?lượng t�?bào thần kinh đệm.

Cho đến nay người ta cũng chưa rõ là các thành phần của t�?bào t�?hủy theo chương trình hay của t�?bào mới sinh ra s�?làm khởi phát hay �?hướng dẫn �?vòng xoay t�?bào liên tục �?hồi răng. Không ch�?stress ảnh hưởng đến hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình và s�?sinh t�?bào mới �?những mức đ�?khác nhau ( Heine và cs 2004 ) mà nhiều điều kiện khác gây s�?mất t�?bào �?vùng hải mã cũng có th�?kích thích s�?sinh t�?bào mới trưởng thành ( Gould và Tanapat 1997; Covolan và cs 2000; Dong và cs 2003 ). Cũng như th�?hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình có mục tiêu của các t�?bào thần kinh vùng v�?não cũng có th�?kích thích s�?sinh mới t�?bào thần kinh ( Magavi và cs 2000 ) nhằm xác nhận mối liên h�?chặt ch�?giữa cái chết và s�?sinh sản trong toàn b�?não người trưởng thành và điều này gợi ý rằng s�?tăng sinh t�?bào �?người trưởng thành có th�?tiếp theo sau và có kh�?năng cần đến các thay đổi nguyên phát trong hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình ( Kuhn và cs 2001 ).

Các mô hình tương t�?

Có vài nghiên cứu cũng ghi nhận tác động bảo v�?tương t�?đối với vài loại thuốc chống trầm cảm khác nhau �?những mô hình khác nhau và phần lớn ch�?xảy ra �?hồi hải mã ( tổng quan của Manji và cs 2000; D’Sa và Duman 2002 ). Trong mô hình thực nghiệm stress do giam gi�?trước khi sanh và cách ly khỏi m�?người ta cũng ghi nhận có những thay đổi kéo dài v�?s�?lượng t�?bào hạt, xuất hiện s�?sinh mới các t�?bào thần kinh và hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình ( Lemaire và cs 2000; Schmitz và cs 2002 ).

Các thay đổi này có th�?bình thường hoá tr�?lại với điều tr�?bằng fluoxetine; người ta cũng đã ghi nhận được s�?tăng hiệu qu�?sống còn của t�?bào đối với hình thức điều tr�?shock điện sau khi cắt b�?tuyến thượng thận ( Lee và cs 2001; Masco và cs 1999 ).

Các d�?kiện hiện tại v�?tác động lên v�?não phù hợp với vài ghi nhận v�?s�?thay đổi cấu trúc �?các vùng não riêng biệt của người thí d�?như v�?não vùng khuy  trước, vùng lưng bên, vùng trước trán, vùng dưới th�?gối và vùng orbitofrontal cũng như  vùng cạnh hải mã và hạnh nhân là những vùng được ghi nhận là có hiện tượng giảm sút s�?lượng hay mật đ�?t�?bào thần kinh đệm ( tổng quan của Manji và cs 2001; Nestler và cs 2002; Rajkowska 2000, 2002 ). Các d�?kiện hiện tại của chúng tôi gợi ý rằng s�?tăng hiệu qu�?sống còn của t�?bào đối với thuốc chống trầm cảm này có th�?đại diện cho một cơ ch�?tác động ph�?quát hơn không ch�?bao gồm vùng hải mã mà còn ảnh hưởng đến các vùng v�?não.

Não người.

Dựa vào các trình bày trên người ta có th�?hy vọng vào tác động bảo v�?của thuốc chống trầm cảm đối với v�?não người. Khi xem xét mô não bệnh nhân trầm cảm sau khi chết người ta thấy hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình ch�?xuất hiện �?vùng hải mã và vùng v�?não trong phạm vi rất giới hạn. Hiện tượng t�?hủy t�?bào theo chương trình rất hiếm thấy �?các cấu trúc h�?viền đặc biệt là trong vùng v�?não entorhinal,  hồi cạnh hải mã, hồi răng và tiểu vùng hải mã CA1 và CA4. Ngoài ra cũng không thấy s�?mất t�?bào trầm trọng nào �?vùng này cũng như không ghi nhận được bất k�?dấu hiệu giải phẫu bệnh lý thần kinh nào ( Lucassen và cs 2001a; Muller và cs 2001 ). Điều này phù hợp với kết qu�?của các nghiên cứu khác v�?việc thất bại trong việc tìm ra các tác động gây độc thần kinh rõ rệt của việc gia tăng nồng đ�?cortisol trong máu hay tiếp xúc với stress đối với vùng hải mã của các loài khác ( Sousa và cs 2000; Leverenz và cs 1999; Vollmann �?Honsdorf và cs 1997). Một kh�?năng giải thích khác là có kh�?năng tất c�?mô não người lấy t�?bệnh nhân trầm cảm đều đã hay đang trải qua việc s�?dụng thuốc chống trầm cảm. Dựa trên các bằng chứng hiện tại của chúng tôi v�?tác động chống t�?hủy t�?bào theo chương trình điều này ng�?ý nói rằng �?bệnh nhân trầm cảm chưa từng s�?dụng thuốc chống trầm cảm và không điều tr�?thì s�?lượng t�?bào t�?hủy theo chương trình có th�?còn cao hơn tuy nhiên rất khó tìm ra một bệnh nhân như th�?trong nghiên cứu đoàn h�?và điều này cần được chú ý trong các nghiên cứu tương lai.

Các thay đổi v�?th�?tích.

Trước đây chúng tôi nhận xét thấy rằng stress tâm lý xã hội kéo dài gây ra s�?giảm nh�?( 7% ) v�?th�?tích của toàn b�?vùng hải mã và điều này có th�?ngăn ngừa bằng cách điều tr�?với tianeptine ( Czéh và cs 2001 ). Như đã trình bày trong các phần trước và thảo luận �?các phần trên s�?thay đổi th�?tích của vùng hải mã liên quan đến stress phần lớn là thoáng qua và có bản chất là thích nghi hơn là độc tính thần kinh ( McEwen 1999; Lucassen và cs 2001a; Heine và cs 2004 ). S�?giảm th�?tích não hay thay đổi nhận thức xuất hiện trong thời gian điều tr�?glucocorticoid liều cao trong hội chứng Cushing là hiện tượng có th�?đảo hồi sau khi ngừng s�?dụng steroid ( Starkman và cs 1999 ). Ngoài việc bình thường hoá t�?l�?sinh hay hủy t�?bào một cơ ch�?khác cũng có th�?giải thích s�?giảm th�?tích là s�?co rút đuôi gai liên quan đến stress vốn đã được biết rất rõ xảy ra đặc biệt rõ rệt �?vùng CA3 ( Magarinos và McEwen 1995; Sousa và cs 2000 ). Một kh�?năng khác có th�?là s�?di chuyển của dịch vào trong não thất vốn đã được ủng h�?qua nhiều nghiên cứu ghi nhận hiện tượng não thất to ra song song với s�?giảm th�?tích nhiều vùng não khác nhau trong s�?các bệnh nhân b�?các rối loạn cảm xúc ( tổng quan của Manji và Duman 2001 ).

Cơ ch�?

Tianeptine là một loại thuốc chống trầm cảm hoá học tương đối mới. Nó có các ưu điểm v�?mặt dược động học nếu xét theo khía cạnh hoá thần kinh và ứng dụng điều tr�?( tổng quan của Wagstaff và cs 2001 ) và đã chứng minh được tính hiệu qu�?tương đương với các loại thuốc chống trầm cảm c�?điển khác ( Kasper và Olíe 2002 ). Đặc điểm chống trầm cảm của tianeptine có th�?liên quan đến kh�?năng phục hồi tính linh hoạt của t�?bào thần kinh của thuốc ( Czéh và cs 2001 ) vốn đã thay đổi �?bệnh nhân trầm cảm ( D’Sa và Duman 2002 ). Hiện nay đã có vài nghiên cứu tiền lâm sàng gợi ý rằng tianeptine có th�?có th�?có đặc tính bảo v�? Người ta đã chứng minh tianeptine có th�?ngăn ngừa hay đảo ngược các thay đổi trong h�?thần kinh trung ương vốn đã được biết rõ gây ra do stress như là teo các t�?bào tháp CA3 ( Watanabe và cs 1992 ), ức ch�?hoạt động phân bào �?hồi răng, teo vùng hải mã và giảm nồng đ�?các chất chuyển hoá trong não ( Czéh và cs 2001 ). Các nghiên cứu v�?điện sinh lý khu trú vào tính đàn hồi của khe khớp nối thần kinh vùng hải mã đ�?cho thấy r�?rệt hơn hiệu qu�?bảo v�?tương t�?của việc s�?dụng tianeptine trong cơ th�?( Shakesby và cs 2002 ) và trong phòng thí nghiệm ( Kole và cs 2002 ).

Cơ ch�?điều tr�?của tianeptine trước kia được gi�?định là gây tăng một cách không điển hình s�?hấp thu serotonin ( Dresse và Scuvee �?Mreau 1988; Wagstaff và cs 2001 ). Mặc dù chúng ta ch�?có th�?phỏng đoán v�?cơ ch�?t�?bào mà thông qua đó tianeptine tác động như một tác nhân bảo v�?nhưng những d�?kiện gần đây trong phòng thí nghiệm của chúng tôi cho thấy tianeptine nhắm vào tình trạng phosphoryl hoá các th�?th�?glutamate �?khe khớp nối thần kinh liên hợp ( c/a ) CA3. Điều tr�?tianeptine làm tăng cường đáng k�?th�?th�?? – amino �?3 �?hydroxy �?5 �?methylisoxazole 4 �?propionate ( AMPA ) thông qua điện th�?kích thích sau khe khớp nối thần kinh ( EPSPs ) không ch�?�?nhóm chuột b�?tress đồng thời có s�?dụng tianeptine mà còn �?nhóm chuột chứng có s�?dụng tianeptine. Điều này gợi ý rằng chính s�?tham gia của dòng thác phosphoryl hoá sau khe khớp nối thần kinh là s�?giải thích kh�?dĩ  cho đặc tính dược học của thuốc ch�?không hẳn là cơ ch�?phóng thích tiền khe khớp nối thần kinh ( Kole và cs 2002 ).

Các th�?th�?glutamate.

Nhiều d�?kiện cho thấy th�?th�?N �?methyl �?D �?aspartate ( NMDA ) điều hoà các ảnh hưởng của stress lên t�?bào và các chức năng quan trọng khác ( McEwen 2000 ) và ngày càng có nhiều các bằng chứng lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy có vài loại thuốc chống trầm cảm trực tiếp hay gián tiếp gây giảm sút chức năng th�?th�?NMDA ( Krystal và cs 2002 ). Tianeptine có th�?điều hoà theo hướng tăng cường hoạt tính kết nối của c�?2 loại th�?th�?AMPA và NMDA �?vùng hải mã ( McEwen và cs 2002 ) trong khi theo ghi nhận của y văn cho đến nay thì sau thời gian dài s�?dụng vài loại thuốc chống trầm cảm khác cũng có th�?gây điều hoà theo hướng tăng cường hoạt tính kết nối của th�?th�?AMPA �?vùng hải mã ( Martinez –Turrilas và cs 2002 ). Ngoài ra s�?hoạt hoá th�?th�?AMPA s�?gây tăng kh�?năng biểu l�?BDNF �?môi trường nuôi cấy hải mã �?loài linh trưởng ( Zafra và cs 1990 ) cũng như trong cơ th�?vật thí nghiệm ( Lauberton và cs 2000 ). Điều lý thú là các nghiên cứu gần đây cũng ghi nhận là điều tr�?với chất tăng cường th�?th�?AMPA có th�?gây tăng s�?tăng sinh t�?bào trong hồi răng ( Bai và cs 2003 ) trong khi s�?thay đổi chất vận chuyển glutamate lại gây ra s�?chết ph�?thuộc vào các giai đoạn t�?bào khác nhau của t�?bào sao trong phòng thí nghiệm. Ngoài ra còn có một phát hiện giá tr�?là người ta thường quan sát thấy nồng đ�?thấp của AMPA subunit GluR1 messenger RNA ( mRNA ) trong não bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực ( Meador �?Woodruff và cs 2001 ) trong khi s�?tăng hoạt động miễn dịch BDNF lại được ghi nhận �?hải mã bệnh nhân điều tr�?với thuốc chống trầm cảm ( Chen và cs 2001 ). Tuy nhiên cần chú ý là các nghiên cứu trên người đã nói trên vẫn có nhiều giới hạn vì hầu như ta không th�?lấy được mô não t�?bệnh nhân trầm cảm hay lưỡng cực chưa từng s�?dụng thuốc chống trầm cảm đ�?phục v�?tốt vấn đ�?so sánh. Thật s�?là có một nghiên cứu khác khảo sát hiệu qu�?của tianeptine về�?s�?biểu hiện mRNA đối với nhiều yếu t�?dinh dưỡng thần kinh khác nhau  lại không h�?phát hiện thấy bất k�?ghi nhận dương tính nào ( Kuroda và McEwen 1998 ).

Đ�?kết luận chúng ta có th�?nói rằng thông qua các d�?liệu hiện tại tianeptine có hiệu qu�?chống hiện tượng t�?hủy t�?bào không ch�?�?vùng hải mã mà còn �?v�?não. Các phát hiện này ủng h�?gi�?thiết gần đây cho rằng hiệu qu�?điều tr�?của các thuốc chống trầm cảm tối thiểu phần nào là do thông qua đặc tính bảo v�?/ dinh dưỡng và điều này s�?ảnh hưởng đến kh�?năng sống của t�?bào. Như vậy nó đã đem lại một nguồn sáng mới liên quan đến các gi�?thiết v�?cơ ch�?tác động của thuốc chống trầm cảm..

Nghiện cứu này được tài tr�?một phần bởi Viện nghiên cứu quốc t�?Servier, Courbevoir, Pháp. Chúng tôi cám ơn Dr. Carmen Munoz đã nghĩ ra công trình nghiên cứu này và cũng rất cám ơn S. Maslam ( Viện sinh học thần kinh, Đại học Amsterdam ) đã giúp đ�?v�?mặt k�?thuật và Dr. V. M. Heine v�?s�?giúp đ�?trong việc phân tích cùng tiêu điểm và Dr. M. H. P. Kole v�?các góp ý hữu ích đối với bản thảo. PJL được tài tr�?bởi International Stichting Alzheimer Onderzoek ( ISAO ), Brain Foudation of the Neitherland ( Hersenstiching Nederland ) và Volkswagen Stiftung.

THAM KHẢO:

Vì s�?trang dành cho mỗi bài có hạn nên chúng tôi đã lược bớt phần danh mục tài liệu tham khảo (72 tài liệu). Quý đồng nghiệp nào có quan tâm đến những phần này xin liên h�?với BS. Lê Quốc Nam, Phòng KHTH, Bệnh viện Tâm thần TP.HCM 192 Hàm T�?Quận 5 TP.HCM. S�?điện thoại : 9234823./.

ANTIDEPRESSANT TREATMENT WITH TIANEPTINE REDUCES APOPTOSIS IN THE HIPPOCAMPAL DENTATE GYRUS AND TEMPORAL CORTEX
Paul J. Lucassen, Eberhard Fuchs và Boldizsár Czéh.
Viện sinh học thần kinh ( PJL ), Khoa khoa học, Swammerdam. Viện Khoa học đời sống, Đại học Amsterdam, Amsterdam, Hà lan và Phòng thí nghiệm sinh học thần kinh ( EF, BC ), Trung tâm linh trưởng Đức, Gottingen, Đức.
BIOL PSYCHIATRY 2004; 55 : 789 �?796

BS Lê Quốc Nam, TP. K�?Hoạch Tổng Hợp �?BỆNH VIỆN TÂM THẦN TP.HCM

The post ĐIỀU TR�?CHỐNG TRẦM CẢM BẰNG TIANEPTINE appeared first on Bệnh Viện Tâm Thần TP. HCM.