Tổng hợp từ :
From restoration of neuroplasticity to the treatment of depression: clinical experience. Jorge Alberto Costa e Silva. School of Medicine, Deparment of Psychiatry, State University of Rio de Janeiro, Brazil. European Neuropsychopharmacology 14 (2004) S511 – S521.

Neurobilology of mood, anxiety and emotion as revealed by studies of a unique antidepression: tianeptine. BS McEwen (Harold & Margaret Milliken Hatch Laboratoty of Neuroendocrinology, The Rockefeller University, New York, NY, USA). JP Olíe (University Deparment of Psychiatry, Hôpital Sainte – Aine, Paris, France). Molecular Psychiatry (2005) 1 – 13.

2.2 – Tác động bảo vệ tế bào.
Tianeptine có hiệu quả bảo vệ tế bào chống lại các tác động tiềm năng gây hại của các cytokine tiền viêm trong cả vùng vỏ não và chất trắng ( Plaisant và cs., 2003 ). Ngoài ra Lucassen và cs. ( 2004 ) đã giả thiết là tianeptine có thể có hiệu quả bảo vệ tế bào trong các mô hình thực nghiệm với động vật bị stress mãn tính và họ khảo sát hiệu quả của việc điều trị bằng tianeptine đối với sự hủy tế bào theo chương trình trong vùng hải mã và vỏ não vùng thái dương ở loại chuột chù trưởng thành sống trên cây. Cả hai loại stress và tianeptine đều thể hiện những tác động đặc hiệu với từng vùng và việc điều trị bằng tianeptine sẽ làm giảm hiện tượng hủy tế bào theo chương trình trong vùng dưới hạt và lớp tế bào hạt ở hồi răng , chủ yếu là các tế bào không phải là tế bào thần kinh nhưng lại không hề có tác động ở vùng sừng Ammon. Các tác động này không phải chỉ giới hạn trong vùng hải mã như là trong vỏ nảo thùy thái dương. Stress kéo dài đơn thuần có thể làm gia tăng số lượng tế bào bị hủy theo chương trình ( Lucassen và cs., 2001 ) trong khi việc điều trị bằng tianeptine lại có hiệu quả chống lại hiện tượng hủy tế bào này ở cả hai loại động vật thực nghiệm bị stress và không bị stress ( Lucassen và cs., 2004 ) Hình 6, cuốn 1 ).

Tác động của stress tâm lý xã hội kéo dài và việc điều trị đồng thời với tianeptine ( 50 mg/kg/ngày p.o. trong 28 ngày ) đối với hiện tượng hủy tế bào theo chương trình ở vùng vỏ não thái dương (a), Sừng Ammon (b), lớp tế bào hạt ở hồi răng (c) và lớp dưới hạt (d) ở loại chuột chù trưởng thành sống trên cây.

(a)    ở vùng vỏ não thái dương stress kéo dài gây gia tăng đáng kể sự xuất hiện các tế bào tự hủy theo chương trình trong khi việc điều trị bằng tianeptine lại có tác động đáng kể trong việc chống lại hiện tượng hủy tế bào ở cả hai nhóm chuột bị stress và nhóm chứng.

(b)    Ơ vùng sừng Ammon tần suất hiện tượng hủy tế bào theo chương trình giảm đáng kể sau 5 tuần bị stress tâm lý xã hội.

(c)    và (d) trong cả 2 vùng lớp tế bào hạt và vùng dưới hạt của hồi răng thì việc điều trị bằng tianeptine làm giảm đáng kể hiện tượng hủy tế bào theo chương trình ( ANOVA hai chiều, tác động chủ yếu của điều trị bằng tianeptine : P < 0,01 ).
Các kết quả được thể hiện dưới hình thức số trung bình của các tế bào dương tính với ISEL / mặt cắt ? SEM.
* P < 0,05 so với nhóm chứng

** P < 0,01, *** P < 0,001so với nhóm stress là kết quả của phân tích post hoc Newman – Keuls. ( in lại từ Lucassen và cs., Biol Psychiatry 2004; 55 : 789 – 796 ).

Tác động nổi bậc nhất của tianeptine là lên lớp tế bào hạt ở hồi răng và lớp dưới hạt kế cận trong vùng hải mã vốn đạt được những kết quả có ý nghĩa đặc biệt trong thực nghiệm của Czéh và cs. ở mô hình động vật bị rối loạn trầm cảm. Như vậy là việc điều trị bằng tianeptine đã tác động đến toàn bộ vòng quay tế bào thần kinh ở hồi răng động vật trưởng thành nghĩa là đến hiện tượng tăng sinh lẫn hủy tế bào. Phù hợp với tác động chống hiện tượng hủy tế bào theo chương trình được Lucassen và cs. ( 2001 ) quan sát thấy khi làm tử thiết, tianeptine có thể ngăn ngừa hiện tượng giảm nồng độ một chất chuyển hoá của não trong cơ thể vật thí nghiệm do stress gây ra là chất N-acetylaspartate ( Czéh và cs., 2001 ). Vài nghiên cứu khác cũng ghi nhận hiệu quả bảo vệ của các loại thuốc chống trầm cảm ở các mô hình thực nghiệm khác nhau và nhất là đối với vùng hải mã ( D’Sa C. và Duman RS, 2002; Manji và cs., 2000 ). Trong mô hình thực nghiệm gây stress giam giữ trước khi sanh và tách rời khỏi mẹ người ta thấy có sự thay đổi về số lượng tế bào hạt và về sự tăng sinh tế bào cũng như sự hủy tế bào theo chương trình ( Lemaire và cs., 2000; Schmitz và cs., 2002 ) và các thay đổi này có thể trở về bình thường khi điều trị với fluoxetine.

Tác động đối với vỏ não của tianeptine phù hợp với vài ghi nhận về các thay đổi về mặt cấu trúc ở các vùng nảo người khác nhau thí dụ như ở hồi khuy trước, vùng vỏ não trước trán lưng bên, dưới thể gối, vùng vỏ não trán – ổ mắt cũng như vùng vỏ não cạnh hải mã và hạnh nhân, tất cả chúng đều có hiện tượng giảm mật độ hay số lượng tế bào đệm ( Manji và cs., 2001; Nesler và cs., 2002; Raikowska G., 2002 ). Các dữ kiện của Fuchs và Lucassen gợi ý rằng tác động thuận lợi đối với sự sống còn của tế bào do tianeptine gây ra có thể đại diện cho một cơ chế tác động tổng quát hơn không chỉ ở vùng hải mã và các vùng vỏ não mà còn phát triển tới những vùng não khác ở hệ viền và nó tác động đến cả hai loại tế bào thần kinh lẫn tế bào đệm.

2.3 – Tác động thuận lợi đối với nhận thức
Các khiếm khuyết nhận thức thí dụ như suy giảm chú ý, trí nhớ và kỹ năng giải quyết vấn đề thường xuất hiện ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm ( Zihl và cs., 1998 ). Mức độ teo vùng hải mã được ghi nhận trong vài thực nghiệm có thể giải thích phần nào vài khiếm khuyết nhận thức thường kết hợp trong bệnh lý rối loạn trầm cảm chủ yếu. Ngược lại bất kỳ tác động ngăn ngừa hay phục hồi nào đối với các thay đổi về mặt hình thái này ( giảm thể tích ) ở vùng hải mã đều sẽ gây hiệu quả tương ứng về khía cạnh thuận lợi đối với nhận thức hay trí nhớ. Do đó tianeptine có tác động thuận lợi đặc biệt đối với chức năng nhận thức và hiệu quả tích cực này của tianeptine có thể có thể được hoạt hoá tối thiểu phần nào thông qua sự điều hoà ngược theo hướng tích cực của thuốc đối với quá trình tái tạo hình đuôi gai và tăng sinh tế bào thần kinh. Do đó tianeptine ngăn chận quá trình tái tạo hình đuôi gai do stress hay glucocorticoids gây ra ( Watanabe và cs., 1992; Magarinos và cs., 1999 ), ngăn chận sự giảm sút khả năng nhớ không gian do stress gây ra ở thử nghiệm mê cung xuyên tâm hay hình chữ Y ( Luine và cs., 1994; Conrad và cs., 1996 ) và đối kháng tác động gây hại của rượu ( Jaffard và cs., 1991 ).

Tác động của tianeptine cũng có thể rất nhanh. Trong một mô hình có giá trị khảo sát về sự giảm sút trí nhớ phụ thuộc vào vùng hải mã và sự thay đổi tính linh hoạt tế bào thần kinh ở khe khớp nối thần kinh do stress bị đe doạ ăn thịt gây ra ( Kim JJ. và Diamond DM, 2002 ) thì sự cho sử dụng cấp tính tianeptine có thể ngăn chận tác động gây hại của stress lên khả năng nhớ không gian ( Campbell và cs., 2003 ) vốn là một tác động không phụ thuộc vào nồng độ corticosterone ( Park và cs., 2003 ). Tianeptine cũng có tác động thuận lợi lên hành vi tập trung chú ý ở mèo khi phải phản ứng với các yếu tố kích thích hay với môi trường ( Delagrange và cs., 1990 ). Thuốc cũng gây cải thiện khả năng học tập và trí nhớ làm việc cũng như về trí nhớ liên hệ ở động vật gậm nhấm ( Jaffard và cs., 1991; File SE và Mabbutt PS., 1991 ) và cũng biểu lộ tác động tăng cường thức tỉnh ở chuột ( Lejeune và cs., 1988 ) và khỉ ( Mocaer và cs., 1988 ).

Ngoài ra Morris và cs. ( 2001 ) cũng ghi nhận là việc điều trị tianeptine giai đoạn cấp có thể tăng cường khả năng nhớ ở động vật mà tốc độ quên của trí nhớ không gian đối với mê cung nước đã gia tăng do các sang thương một phần tại vùng dảy chéo Broca vốn là vùng chủ yếu phục vụ cho hồi răng và các tiểu vùng kế cận CA3 và CA4 của sừng Ammon ( Amaral DG và Kurz J, 1985 ) cũng như cung cấp các tín hiệu đầu vào vào kích thích  trực tiếp hay gián tiếp ( giải ức chế ) đến vùng hải mã. Các dữ kiện hành vi của Morris và cs ( 2001 ) phù hợp với các dữ kiện ghi nhận là tianeptine  ngăn ngừa sự tái tổ chức lại các túi chứa trong các sợi dạng rêu do stress gây ra ( Watanabe và cs., 1992; Magarinos và McEwen, 1995a, 1995b; McEwen và Magarinos, 1997 ). Các dữ kiện của Morris cho thấy các tín hiệu đi vào vùng CA3 và hồi răng nghĩa là những vùng chủ yếu của hải mã nơi mà sự tăng sinh tế bào thần kinh xảy ra và là vị trí quan trong đối với tác động thuận lợi về mặt nhận thức của tianeptine.

2.4 – Hiệu quả của tianeptine liên quan đến sự tương tác động giữa các vùng não khác nhau.
Trong khi vùng hải mã là một trong những cấu trúc được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất thì các vùng não khác có liên quan đến stress, cảm giác sợ hãi, cảm xúc và trí nhớ , liên quan đến sự điều hoà trục HPA  thông qua các tín hiệu kích thích đầu vào cũng bắt đầu nhận được sự chú ý ngày càng tăng ( Chapman PF và Chattarji S, 2000; Pitkanen và cs., 1997 ).

2.4.1 – Vùng vỏ não trước trán giữa.
Cũng có một mối liên hệ rõ rệt giữa vùng hải mã và vỏ não vùng trán và các thay đổi động trong mối liên kết các khe khớp nối thần kinh như là điện thế kéo dài ( LTP ) có thể xuất hiện ở các vùng vỏ não trán giữa ( Vickery và cs., 1997 ). Nếu được cho sử dụng vài giờ sau stress tianeptine có thể vượt qua sự ngăn chận dẩn truyền LTP vùng hải mã do stress giam giữ gây ra ở một liều lượng không ảnh hưởng đến LTP của các động vật không bị stress ( Shakesby và cs., 2002 ). Dữ kiện này phù hợp với ghi nhận là tianeptine có thể đảo hồi sự ức chế khả năng thám sát môi trường mới do stress gây ra nếu được tiêm sau stress ( Whitton và cs., 1991 ).

Rocher và cs ( 2001 ) cũng thấy rằng stress bậc thềm cấp tính và trầm trọng ở chuột có thể gây ức chế kéo dài LTP ở vỏ não vùng trán khởi phát bởi kích thích tín hiệu ra vùng hải mã. Phù hợp với các kết quả nhận được khi cho sử dụng cấp tianeptine ở các vòng lập hải mã nội sinh ( Shakesby và cs., 2002 ) người ta thấy sự sử dụng cấp tianeptine có thể gây đảo hồi nhanh chóng tác động ức chế của stress lên LTP tại các khe khớp nối thần kinh vùng hải mã – trước trán ( hình 7, cuốn 1 ). Do đó trong khi tianeptine đã chứng tỏ có tác động mạnh mẽ lên các ảnh hưởng gây hại của stress đối với vùng hải mã thì các dữ kiện của Rocher càng củng cố kết quả này đối với một vùng não khác cũng rất được quan tâm trong bệnh lý trầm cảm, đó là vùng vỏ não trán.

Stress bậc thềm cấp tính và trầm trọng ở chuột có thể gây ức chế kéo dài LTP ở vỏ não vùng trán khởi phát bởi kích thích tín hiệu ra vùng hải mã. Tianeptine ( 10 mg/kg i.p. trong dung dịch muối đẳng trương 40 phút trước sự dẫn truyền LTP ) sẽ đảo hồi nhanh chóng tác động ức chế của stress lên LTP tại các khe khớp nối thần kinh vùng hải mã – trước trán.

(a)    chuột bị stress. Tianeptine phục hồi toàn bộ LTP từ sự giảm sút do stress gây ra.

(b)    Chuột không bị stress. Tianeptine không ảnh hưởng đáng kể đến LTP.  Các giá trị được thể hiện dưới hình thức số trung bình ? SEM biên độ đáp ứng hậu khe khớp nối thần kinh vùng vỏ não hải mã – trán bình thường hoá. Kích thích tần số cao ( HFS ) được chỉ bởi các mũi tên.

(c)    Qua so sánh thì fluoxetine ( 10 mg/kg i.p. trong dung dịch muối đẳng trương 40 phút trước sự dẫn truyền LTP ) khắc phục một phần sự giảm sút LTP vùng trán do stress gây ra ( in lại từ Rocher và cs. Cereb Cortex 2004; 14 : 224 – 229 ).

Stress giam giữ lập đi lập lại như thường sử dụng nhằm gây ra sự tái tạo hình vùng hải mã ở chuột sẽ làm ngắn đi các đuôi gai ở vùng vỏ não trước trán giữa ( Radley và cs., 2003 ). Người ta vẫn còn chua xác định là liệu việc điều trị kéo dài bằng tianeptine có ngăn ngừa được các thay đổi này như nó đã từng làm đối với sự teo các tế bào thần kinh vùng hải mã hay không.

2.4.2 – Hạnh nhân.
Conrad và cs ( 1999 ) đã thừa nhận rằng stress kéo dài có thể làm gia tăng sự điều kiện hoá các tín hiệu chứ không phải điều điện hoá hoàn cảnh. Họ nhận thấy rằng stress giam giữ lập đi lập lại sẽ tạo thuận lợi cho điều kiện hoá sự sợ hãi đối với cả môi trường và tiếng động và sự kiện này độc lập với việc gây ra teo đuôi gai vùng CA3 hải mã. Tianeptine đã thất bại trong việc ngăn ngừa tác động của stress lên quá trình điều kiện hoá sự sợ hãi ngay cả khi nó có thể ngăn ngừa sự teo tế bào thần kinh trong vùng hải mã. Các dữ kiện của Conrad cho thấy sự co rút các đuôi gai xuất hiện trong 4 ngày nhưng không phải 10 hay 20 ngày sau khi chấm dứt stress giam giữ. Hậu quả là các thay đổi trong quá trình điều kiện hoá sự sợ hãi không thể quy cho sự teo các tế bào vùng CA3 vốn đã tự đảo hồi trước khi chấm dứt mô hình điều kiện hoá. Tuy nhiên sự phục hồi về mặt hình thái đuôi gai trở về bình thường trong vòng 10 ngày đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc lượng giá khả năng xuất hiện các khiếm khuyết hành vi do stress gây ra trước khi sự teo hoàn toàn biến mất. Thất bại của tianeptine trong việc ngăn cản các thay đổi do stress gây ra đối với quá trình điều kiện hoá sự sợ hãi và hành vi trong môi trường không giới hạn là một dấu hiệu về sự không tương hợp giữa các hậu quả về mặt hành vi và hình thái học do stress lập đi lập lại gây ra. Conrad gợi ý rằng sự teo đuôi gai không phải là một dạng tổn thương vùng hải mã kéo dài mà là một hình thức linh hoạt về mặt cấu trúc hay “ tái tạo hình “ vốn có thể là một sự thích nghi với stress kéo dài. Mặc dù các dữ kiện này không loại trừ khả năng sự teo vùng hải mã CA3 do stress gây ra cũng ảnh hưởng đến vài khía cạnh của quá trình điều kiện hoá sự sợ hãinhưng chúng cho thấy stress giam giữ lập đi lập lại trong 21 ngày đã có tác động gia tăng mạnh mẽ về mặt cảm xúc và có thể quy cho tình trạng tác động quá mức của stress kéo dài đối với các vùng não khác như hạnh nhân. Đã có bằng chứng về vai trò quan trọng của hạnh nhân trong vòng lập của stress xuất phát từ các nghiên cứu về hành vi học tập và trí nhớ. Stress lập đi lập lại sẽ gây hiện tượng tái tạo hình đuôi gai ở vùng CA3 và làm giảm sút khả năng học tập phụ thuốc hải mã nhưng stress cũng có thể gây giảm trí nhớ thông qua các cơ chế không liên quan đến hải mã như tăng cường cảm xúc ( Conrad và cs., 1999 ).

Về mặt giải phẩu thì hạnh nhân được liên kết vừa trực tiếp ( bó hạnh nhân – hải mã xuất phát từ vùng đáy bên hạnh nhân và tận cùng ở vùng CA1, CA3 và vùng subiculum ) vừa gián tiếp ( thông qua vùng vỏ não entorhinal ) đến vài vùng hải mã ( Petrovich và cs., 2001 ). Diamond và cs cũng đã nghiên cứu về tác động của việc điều trị cấp bằng tianeptine và stress đối với tính linh hoạt của phần đáy bên hạnh nhân ( BLA ) và vùng hải mã. Chuột bị gây stress bằng cách cho tiếp xúc với mèo trong một giờ và ghi nhận các biến đổi ở CA1 và BLA. Để thực hiện việc ghi nhận ở vùng CA1 và BLA người ta kích thích LTP hay kích mồi ( PB ) ở mép hải mã hay kích thích vùng vỏ não entorhinal để thực hiện việc ghi nhận ở vùng BLA. Tianeptine tăng cường CA1 PB và tăng kích thích cơ bản ở nhóm không bị stress và đảo hồi sự ức chế CA1 PB do stress gây ra. Stress hay tianeptine đều không có ảnh hưởng đến CA1 LTP. Chỉ một mình stress thì có thể tăng cường LTP ở BLA ở chuột được xử lý bằng xe đẩy. Như vậy các kết quả này cho thấy tianeptine có thể đảo hồi các tác động xấu do stress gây ra đối với tiến trình hải mã mà không can thiệp vào tác động tăng cường tự nhiên của stress đối với tiến trình hạnh nhân ( Vouimba và cs., 2003 ).

Với quan điểm về khả năng tác động tương phản của stress kéo dài lên vùng hải mã và hạnh nhân ở mức độ hành vi và vai trò khác biệt của hai cấu trúc này trong vòng lập thần kinh của stress điều quan trọng là phải khảo sát tác động của stress kéo dài ở cấp độ từng tế bào thần kinh đơn độc. Sử dụng kỹ thuật đo lường hình thái ( morphometric ) Chattarji và cs ( 2000 ) đả ghi nhận là stress kéo dài gây ra những kiểu tương phản về tái tạo hình đuôi gai ở các tế bào thần kinh vùng hải mã và hạnh nhân ( Chattarji và cs., 2000; Vyas và cs., 2002 ). Stress bất động kéo dài cũng gây teo đáng kể đuôi gai  ở các tế bào thần kinh tháp vùng hải mã CA3 như đã từng ghi nhận trước đó nhưng trái ngược đến kỳ lạ là stress bất động kéo dài lại gây tăng sự phân nhánh đuôi gai ở các tế bào thần kinh BLA. Sự gia tăng phân nhánh đuôi gai do stress gây ra này không đại diện cho sự gia tăng toàn thể tất cả các loại tế bào thần kinh BLA mà chỉ giới hạn ở các tế bào thần kinh tháp và hình sao vốn được giả định là các tế bào thần kinh phóng chiếu kích thích.

Sự tái tạo hình đuôi gai do stress gây ra ở hạnh nhân có thể cung cấp một cách giải thích tiềm năng ở cấp độ tế bào đối với trầm cảm do stress kéo dài gây ra. Tác động của tianeptine lên quá trình tái tạo hình đuôi gai do stress gây ra ở vùng đáy bên hạnh nhân đã được khảo sát. Thật đáng ngạc nhiên sự gia tăng phân nhánh đuôi gai do stress gây ra ở các tế bào thần kinh BLA lại hoàn toàn có thể ngăn ngừa được nếu cho động vật thực nghiệm sử dụng tianeptine ( Pillai và cs., 2004 ). Ngoài ra tác động phòng ngừa hiện tượng phì đại ở BLA của tianeptine cũng kết hợp với hiệu quả phòng ngừa của thuốc chống trầm cảm lên sự tăng cường hành vi giống lo âu ở chuột đực. Tuy nhiên Conrad và cs ( 1999 ) ghi nhận rằng stress giam giữ lập đi lập lại sẽ tăng cường quá trình cũng cố hoàn cảnh và tiếng động và làm giảm hành vi thám sát môi trường mở bất chấp việc có sử dụng tianeptine hay không và điều này gợi ý rằng không có sự liên kết giửa tác động về mặt hành vi và hình thái học. Hiện tại vẫn chưa có sự giải thích nào về sự khác biệt trong hiệu quả của tianeptine đối với hai nghiên cứu này. Người ta vẫn nghĩ rằng sự khác biệt giữa hai kết quả này là do Conrad sử dụng stress giam giữ trong 21 ngày trong khi Chatterji sử dụng stress bất động trong 10 ngày ( là tác nhân gây stress trầm trọng hơn ).

Đối với vấn đề giảm lo âu của tianeptine thì nếu cho cấp tính thì tianeptine đối kháng tác động gây lo âu của tình trạng cai rượu hay benzodiazepine trong các trắc nghiệm tương tác xã hội trong khi thuốc lại không có hiệu quả trong các tình huống tăng nhiệt độ do stress, tăng mức độ khó của mê cung và trắc nghiệm tương tác xã hội ( File và cs., 1993; Zethof và cs., 1995 ). Các dữ kiện gần đây củng cung cấp vài bằng chưng thống nhất về hiệu quả tiềm năng của tianeptine thông qua tác động của nó lên hạnh nhân. Wood và cs ( 2003 ) đã nhận thấy việc sử dụng tianeptine kéo dài có thể ngăn ngừa sự nặng lên các xung đột gây hấn do stress gây ra và có sự tương tác giữa stress kéo dài và việc điều trị bằng tianeptine trong suốt cuộc nghiên cứu. Tianeptine cũng làm giảm đáng kể tỷ lệ xung đột gây hấn ở nhóm chuột stress và nhóm chứng không bị stress trong giai đoạn có sự gây hấn cao độ. Ngoài ra Burghardt và cs ( 2004 ) cũng nhận thấy việc sử dụng kéo dài tianeptine trong vòng 21 ngày trước khi huấn luyện cũng có thể làm giảm rất nhiều sự cố định điều kiện hoá giống như tác động gây ra do sự sử dụng kéo dài các thuốc SSRIs. Tuy nhiên tianeptine không có tác dộng gây ra lo âu khi cho sử dụng cấp tính trong khi nếu ta sử dụng cấp các loại thuốc SSRIs thì có thể làm tăng tình trạng lo âu. Tất cả những hiện tượng này đều có thể phản ánh tình trạng chức năng của hạnh nhân.

Tóm lại tianeptine khác với các loại thuốc chống trầm cảm khác về các đặc điểm dược lý học và lâm sàng. Đặc biệt là tianeptine không có ái tính với các thụ thể của các chất dẫn truyền thần kinh và không ức chế sự tái hấp thu serotonin hay norepinephrine trong hệ thần kinh trung ương cũng như không ức chế hoạt tính men MAO. Các đặc điểm dược học của tianeptine có liên quan đến tính linh hoạt tế bào thần kinh đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Người ta đã chứng minh tianeptine cải thiện các thay đổi về tính linh hoạt tế bào thần kinh trong mô hình thực nghiệm trầm cảm do stress cấp hay kéo dài gây ra hay do tăng nồng độ glucocorticoid ( Czéh và cs., 2001; Lucassen và cs., 2004; Magarinos và cs., 1999; Rocher và cs., 2004; Vouimba và cs., 2003; Park và cs., 2003 ). Tác động dinh dưỡng thần kinh của tianeptine rất đặc hiệu vì nó có thể gây ra sự điều hoà hệ thống glutamatergic( Kole và cs., 2002 ) vốn được biết đoáng vai trò chủ yếu đối với tính linh hoạt tế bào thần kinh và tình đàn hồi của tế bào và cũng có thể có liên quan trong sinh lý bệnh của rối loạn khí sắc ( Holden, 2003 ).
Các tác động đặc hiệu của tianeptine lên tính linh hoạt tế bào thần kinh đã cung cấp một cách giải thích về đặc tính chống trầm cảm của thuốc và đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng ngắn và dài hạn có so sánh với giả dược ( Cassano và cs., 1996; Costa e Silva và cs., 1997; Dalery và cs., 2001; Kasper và Olíe, 2002 )./.