VÀI NÉT VỀ LITHIUM:

Lithium hoạt động như một chất ổn định khí sắc ơ bệnh nhân (BN) bị rối loạn lưỡng  cực.  Khoảng 80% BN hưng cảm giai đoạn cấp đáp ứng với lithium. Ngoài ra, lithium được sử dụng để điều trị phòng ngừa rối loạn lưỡng cực mặc dù phổ điều trị hẹp (0,6-1, 2 mEq/l) và có khả năng gây ngộ độc.

Lithium tác động lên sự vận chuyển ion qua màng tế bào bằng cơ chế cạnh tranh với sodium và potassium, những cơ chế này có thể ảnh hưởng đến chức năng cuả tế bào thần kinh. Lithium cũng gây ảnh hưởng đến hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh , gia tăng hoạt động của serotonine và acetylcholine, giảm hiệu quả  cuả dopamine, có những tác động thay đổi đối với norepinephrine, ức chế chuyển hóa inositol và phòng ngừa sự tích tụ của AMP vòng. Những chất truyền tin thứ hai (inositol  và AMP vòng) hoạt động thông qua hệ thống protein G và nồng độ của chúng trong tế bào có thể ảnh hưởng đến hoạt động cuả các chất dẫn truyền thần kinh. Tác dụng phụ cuả lithium thường liên quan với nồng độ litium trong huyết thanh người bệnh và thường tác động lên hệ thần kinh trung ương. Những di chứng thần kinh nghiêm trọng có thể xảy ra ở BN sử dụng quá liều lithium.

BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP BỆNH:

Một bệnh nhân nam người da trắng 45 tuổi, nhập viện sau khi uống quá liều 90 viên lithium có tác dụng kéo dài (hàm lượng mỗi viên 450 mg). BN đã được cấp cứu tại cơ sở y tế gần đó bằng than hoạt và rửa dạ dày. Gia đình cho biết BN chậm phát triển tâm thần nhẹ nhưng vẫn tự chăm sóc được. BN bị rối loạn lưỡng cực và ám ảnh cưỡng chế (OCD)

– Đã và hiện đang được điều trị:   Lithium 450mg x 3 lần /ngày trong 2 đến 3 năm
Fluoxetine 20mg /ngày trong 4 năm

– BN nhập viện trong tình trạng :

§   Mạch  : 82 lần/ phút

§   Nhiệt độ : 98,5 0 F

§   Nhịp thở :18 lần/ phút

§   HA  : 128/82 mmHg

§   Khám lâm sàng bình thường, khám thần kinh bình thường ngoại trừ hay ngủ lịm.

BN được đưa vào phòng chăm sóc đặc biệt(ICU), xử trí : Dextrose 5% và Normal saline  truyền tĩnh mạch 250ml/giờ ; 1 liều furosemide để duy trì lượng nước tiểu. Nồng độ lithium huyết thanh tăng từ 5,4 lên 6,2 mEq/l sau 24 giờ truyền dịch. BN được đưa đi thẩm tích (hemodialysisa), nồng độ lithium tiếp tục tăng tới 6,9 mEq/l sau lần thẩm tích đầu tiên. BN được thẩm tích trong 03 ngày liên tiếp, sau lần thứ 03 nồng độ lithium trong huyết thanh là 1,2mEq/l. Sau 2 ngày ổn định tình trạng huyết động học, BN được chuyển ra khỏi ICU. BN có những cơn lú lẫn tâm thần, khó đánh giá do tình trạng chậm phát triển tâm thần ở người bệnh. Bác sĩ tâm thần hội chẩn BN bị sảng.

Ngày thứ 04 , CT não bình thường

Ngày thứ 05, EEG có sóng chậm lan tỏa

Ngày thứ 07, lithium huyết thanh là 0,5 mEq/l

Ngày thứ 10, BN thình lình sốt cao, thở nhanh, cứng cơ, có hiện tượng tiêu cơ, suy thận cấp,lú lẫn tâm thần và đờ đẫn. Nhiệt độ :105,2 0F,  HA : 88/54 mmHg, Mạch : 119 lần/phút, nhịp thở : 40 lần /phút

Cận lâm sàng ( ngày thứ 10) :

Creatine kinase : 698 UI/l ( 65 –170 UI/l)

Serum creatinine : 3,5 mg/dl (0,8 –1,5 mg/ dl)

Alanine aminotransferase : 45 UI/ l(21- 72 UI/l)

Aspartate aminotransferase : 55 UI/l ( 17 – 52 UI/l)

Lactate dehydrogenase  : 882 UI/l (313- 618 UI/l)

Bạch cầu : 16,2 x 103/mm3 ( 4,1 – 11,2 x 103 /mm3)

BN được chuyển trở lại ICU để được giúp thở, chọc dò tủy sống không có dấu hiệu nhiễm trùng.  BN không có bị giảm Natri huyết suốt thời gian nằm viện ngoại trừ ngày BN tử vong ( 132 mEq/l). Tình trạng BN xấu dần mặc dù được điều trị nâng đỡ với thuốc co mạch và giúp thở. BN xuất hiện suy thận thiểu niệu và hội chứng suy hô hấp cấp. Vì BN tiên lượng xấu, gia đình quyết định ngưng điều trị. BN tử vong ngày thứ 14, giai đoạn cuối được chẩn đoán  là NMS.

THẢO LUẬN:

Tình trạng ngộ độc lithium thường tương quan với nồng độ lithium huyết thanh tăng cao và BN thường có các triệu chứng thần kinh trung ương. Tuy nhiên không phải tất cả BN với nồng độ lithium huyết thanh cao đều có các triệu chứng lâm sàng rõ rệt. Sự không tương quan giữa nồng độ huyết thanh và tình trạng ngộ độc trên lâm sàng phản ánh sự phân phối chậm của thuốc tới các mô nhạy cảm. Sau khi uống Lithium, thể tích phân phối đầu tiên là 0,3-0,4l.kg, tăng dần tới 0,7-1l/kg trong 6-10 giờ tới. Lithium tập trung ở chất trắng não và có thể đo lường được trong dịch não tủy (DNT). Sự tập trung lithium trong DNT giúp giải thích sự kéo dài của các triệu chứng ở BN trong khi nồng độ lithium trong huyết thanh đã giảm. Tuy nhiên, nồng độ  Lithium trong DNT không nhất thiết tương quan với nồng độ trong tế bào của mô não hay mức độ hôn mê. Ví dụ : Một BN nữ  50 tuổi hôn mê do quá liều lithium và không tỉnh lại mặc dù nồng độ lithium huyết thanh dưới 0,4 mEq/l và trong DNT là 0,1 mEq/l

Lithium không gắn với protein huyết thanh, được bài tiết qua thận. Quá trình này bị ảnh hưởng nhiều bởi những yếu tố kiểm soát Sodium và sự bài tiết nước.

Lithium có thời gian bán hủy khoảng 29 giờ. Ở nồng độ gây ngộ độc lithium có thể ức chế sự bài tiết cuả chính nó. Một vài thuốc và tình trạng lâm sàng ảnh hưởng đến bài tiết lithium và tăng độc tính trên thần kinh như:  rối loan chức năng thận, mất Sodium, NSAD, một vài thuốc lợi tiểu làm tăng nồng độ lithium huyết thanh. Những thuốc chống trầm cảm và thuốc an thần kinh mạnh tăng ngộ độc lithium mặc dù không thay đổi chức năng thận, được cho là do tăng nồng độ nội bào.

Độc tính xảy ra ở 75 – 90 % BN điều trị lâu dài với lithium ở một thời điểm nào đó trong quá trình điều trị  Phần lớn BN có tác dụng phụ nhẹ như run tay. Đa phần các trường hợp ngộ độc lithium được ghi nhận ở các trung tâm kiểm soát chất độc thường do sử dụng quá liều. Trong những trường hợp này, 15% được đánh giá từ trung bình đến nặng, tuy nhiên tử vong dưới 1%. Ngộ độc thần kinh cấp do lithium có biểu hiện lâm sàng đa dạng như : sảng cấp với rối loạn định hướng, tình trạng ý thức giao động, ảo giác (thị giác, thính giác, xúc giác), hội chứng ngọai tháp với cứng cơ và những biểu hiện của hội chứng Parkinson, rối loạn trục vỏ não – tủy sống với biểu hiện yếu cơ, tăng phản xạ gân xương, tăng trương lực cơ và dấu hiệu Babinski.

Ngộ độc lithium có thể gây co giật, thay đổi điển hình trên EEG là sóng chậm lan tỏa và ít liên quan với nồng độ lithium trong huyết thanh. Với BN có tiền sử EEG bất thường, co giật, có hay không có tổn thương não có thể có nguy cơ cao ngộ độc thần kinh cấp khi sử dụng lithium. Ở những BN ngộ độc lithium có những rối loạn thần kinh kéo dài, đặc biệt rối loạn tiểu não. Một báo cáo mô tả 1 BN với tổn thương thần kinh (Sa sút tâm thần, dấu hiệu tiểu não, hội chứng Parkinson) và suy giảm hệ nội tiết (suy tuyến giáp,suy nội tiết tố nam) sau khi tự ngộ độc lithium. BN này sống sót sau thời gian nằm viện kéo dài và có những rối loạn hệ thần kinh trung ương vĩnh viễn. Những BN khác có những thiếu sót thần kinh thường xuyên sau ngộ độc lithium như rối loạn tiểu não và hạch đáy não. BN của chúng tôi không có bất kì một triệu chứng nào được kể ở trên trong suốt phân nửa thời gian còn lại ở bệnh viện.

BN này đã được điều trị lâu dài với fluoxetine. BN dùng quá liều fluoxetine thường biểu hiện run, kích động, dễ cáu kỉnh,mất ngủ,buồn nôn, nôn, tiêu chảy và toát mồi hôi. BN này phủ định đã uống liều cao fluoxetine và đã được điều trị với than hoạt tính, rửa bao tử khi nmhận viện lần đầu. Vì vậy ngộ độc fluoxetine không được xem là nguyên nhân trong trường hợp này.

HỘI CHỨNG SEROTONINE:

Ngưng đột ngột SSRI có thể gây ra một hội chứng lâm sàng với những triệu chứng giống như cảm cúm, chóng mặt, đứng không vững và mất ngủ. Lần đầu tiên nhìn thấy BN này, hoàn toàn không có triệu chứng ngoại trừ  chứng ngủ lịm nhẹ. Liều cao SSRI có thể gây hội chứng serotonine. Lithium tăng chuyển hoá 5-HT trong DNT, như vậy nó có thể tương tác với SSRI gây hội chứng serotonine.

Trong một mghiên cứu 41 BN bị hội chứng serotonine, có 03 BN đồng thời sử dụng lithium. Thông thường hội chứng serotonine có các triệu chứng nhẹ và mất nhanh chóng khi ngưng thuốc và điều trị nâng đỡ. Tuy nhiên một số BN có hội chứng nặng nề khi gây suy giảm các cơ quan nội tạng. Triệu chứng khởi đầu thường sốt cao, cứng cơ, giảm thể tích nước tiểu do toát mồ hôi và mất nước không cảm nhận được, cũng như tổn thương thận thứ  phát do myoglobin niệu và giảm lượng nước uống vào. Hội chứng này có biểu hiện nghiêm trọng rất giống NMS. Hai hội chứng này được coi là biến dạng của hội chứng tăng thân nhiệt trung ương do thuốc. Hội chứng serotonine thường tiến triển nhanh chóng với triệu chứng nổi bật là co giật cơ và triệu chứng dạ dày ruột. Những đặc điểm này kết hợp với bệnh sử dùng thuốc của người bệnh thường giúp chẩn đoán phân biệt với NMS. BN này đã dùng fluoxetine và lithium nhiều tháng nhưng không có vấn đề gì xảy ra trước khi dùng lithium quá liều. Tiến triển lâm sàng của BN dẫn tới tình trạng rối loạn tâm thần nặng, chỉ có thể là NMS, không thể là hội chứng serotonine hay một trong những hội chứng ngộ độc thần kinh khác đã được thảo luận ở trên.

HỘI CHỨNG ÁC TÍNH DO THUỐC AN THẦN KINH ( NMS):

NMS bao gồm sốt cao, cứng cơ, suy giảm ý thức, nhịp tim nhanh, rối loạn thần kinh thực vật, hiện tượng tiêu cơ, suy thận cấp và suy hô hấp. Điển hình xảy ra vào ngày thứ  03 – 05 sau khi điều trị với thuốc an thần kinh mạnh và thường không liên quan với liều lượng hay thuốc sử dụng trước đó. Thuốc thường gây ra NMS là haloperidol, fluphenazine, trifluoperazine, chlorpromazine và thiothixene. Những di chứng thần kinh nặng nề thường không xãy ra ở những BN sống sót sau khi bị hội chứng cấp tính này. Triệu chứng phức tạp ở BN này vào ngày thứ 10 nhập viện được chẩn đóan là NMS thứ phát sau ngộ độc lithium.

Nồng độ lithium lần cuối cùng ở BN này trước khi xuất hiện NMS là 0,5 mEq/l. Tới thời điểm đó, BN ổn định hoàn toàn ngoại trừ những cơn lú lẫn tâm thần. Với tiến triển này đưa đến giả thuyết nồng độ lithium tồn tại kéo dài và cao trong mô não gây ra hội chứng này. Tình trạng chậm phát triển tâm thần của BN cùng với tổn thương sinh lý hệ thần kinh trung ương làm tăng tác động của lithium trên hệ DA. Ngoài ra điều trị lâu dài với fluoxetine có thể ảnh hưởng đến sự cân bằng 5HT – DA ở hệ thần kinh trung ương của BN này.

Lithium làm tăng khả năng gây NMS cuả thuốc an thần kinh mạnh. Một báo cáo ghi nhận 4 BN bị yếu cơ, ngủ lịm, sốt, và lú lẫn tâm thần khi dùng lithium và liều cao haloperidol. Những BN này cũng có rối loạn ngoại tháp và rối loạn tiểu não. Xét nghiệmcận lâm sàng thấy bạch cầu tăng, suy thận, tăng men gan, tăng creatine kinase. 2 trong trong 4 BN này bị rối loạn vận động kéo dài  và 2 BN còn lại bị sa sút tâm thần nặng sau khi tình trạng ngộ độc cấp chấm dứt.

Những trường hợp trên có thể tùy thuộc vào tình trạng ngộ độc thần kinh kéo dài do lithium trên BN đồng thời với NMS hay sự gia tăng độc thần kinh phối hợp giữa 2 nhóm thuốc trên. Lithium có thể gia tăng tác động ức chế DA của những thuốc này hay ức chế tổng hợp DA. Trong 1 nghiên cứu hồi cứu mô tả 24 bệnh nhân NMS, 14 BN (58%) đã dùng thuốc an thần kinh mạnh và lithium. Độc tính lithium gia tăng nguy cơ NMS. Trong một báo cáo khác , NMS xảy ra ở 1 BN dùng lithium quá liều và 1 liều haloperidol.

Lithium và thuốc an thần kinh  có thể gây 2 hội chứng độc thần kinh riêng biệt  : NMS và ngộ độc lithium cấp  ( sảng, co giật, EEG bất thường) thứ phát do tăng nồng độ lithium trong tế bào. Lithium được cho rằng gây ra một vài trường hợp NMS ở BN  Parkinson khi ngưng điều trị levodopa. Những trường hợp này đưa ra giả thuyết sự phối hợp lithium gây hỗn loạn hệ thống dopamine vốn đã không ổn định. Lithium củng quy cho việc gây tái phát NMS ở 2 BN. 1 trường hợp bị NMS khi chỉ dùng thuốc an thần kinh , trường hợp thứ 2 dùng đồng thời haloperidol và lithium. Cả 2 BN này bị rối loạn lưỡng cực, lithium được dùng laị để kiểm soát các triệu chứng tâm thần của 2 BN này. BN thứ nhất dùng lithium 300 mg/ngày, BN thứ hai  dùng lithium 1.200 mg/ngày  cách khoảng 1 tuần sau khi NMS chấm dứt. Cả 2 BN tái phát lại NMS khoảng 4 đến 24 giờ sau khi dùng liều lithium đầu tiên. Cả 2 BN đều có nhiệt độ, bạch cầu, creatine kinase tăng. Cơ chế bệnh sinh có thể do hiệu quả cuả lithium lên các mô đã được nhạy cảm hoá bởi các thuốc an thần kinh, có hay không có sự suy giảm trước kia cuả chức năng hệ DA. NMS đã được báo cáo ở BN sử dụng đồng thời lithium và thuốc chống trầm cảm như amoxapine (1BN) và amitriptyline (1BN). Trên MEDLINE không có báo cáo nào về lithium đơn độc gây ra NMS.

Điều trị NMS gồm : điều trị nâng đỡ, giảm sốt, bù nước và điện giải, có thể sử dụng thuốc để phục hồi quá trình sinh lý bệnh. Dantrolene dùng để ức chế sinh nhiệt ngoại biên. Bromocriptine, chất đồng vận DA trung ương được sử dụng nhằm mục đích tái tạo chức năng DA ở BN bị NMS sau dùng an thần kinh mạnh. Tuy nhiên trong một nghiên cưú hồi cứu có 12 BN được chỉ định điều trị nâng đỡ, 2 BN dùng dantrolene, 2 BN dùng Bromocriptine và 04 BN dùng cả hai loại thuốc trên. Những BN được điều trị bằng thuốc có diễn tiến bệnh dài hơn và nhiều biến chứng hơn những BN chỉ được điều trị bảo tồn bằng liệu pháp nâng đỡ. Do đó, liệu pháp điều trị tốt nhất NMS chưa được xác định. BN này chỉ được điều trị nâng đỡ, một phần vì chẩn đoán NMS chỉ được xác định ở giai đoạn trễ và một phần do cơ chế bệnh sinh sự suy giảm hệ thống cơ quan nội tạng không phù hợp với các biểu hiện ban đầu cuả các triệu chứng thần kinh trung ương.

KẾT LUẬN:

Ngộ độc lithium là một vấn đề y khoa nghiêm trọng. Phương pháp thẩm tích giữ vai trò quan trọng trong điều trị và nên được tiến hành sớm ngay khi nồng độ lithium trong huyết thanh tăng cao, mặc dù các triệu chứng ngộ độc chưa xuất hiện. Khuyến cáo những BN sau đây nên được thẩm tích :

§    Nồng độ lithium huyết thanh cao hơn 6 mEq/l.

§    Những BN được điều trị lâu dài với lithium có nồng độ lithium huyết thanh vượt quá 4 mEq/l

§    Những BN có những triệu chứng thần kinh nghiêm trọng, suy thận, tình trạng huyết động học không ổn định  với nồng độ lithium huyết thanh từ 2,5 – 4 mEq/l

§    Những BN bệnh thận giai đoạn cuối hay có sự gia tăng nồng độ lithium huyết thanh sau khi nhập viện, nồng độ lithium huyết thanh chỉ cần thay đổi từ 1- 2,5 mEq/l

Mục đích của phương pháp thẩm tích là giảm nồng độ lithium huyết thanh xuống dưới 1mEq/l trong khoảng 6 đến 8 giờ sau khi BN được thẩm tích. Vì nồng độ này thường cao trở lại, phương pháp cần thiết phải được kéo dài và lập lại nhiều lần. Những biến chứng thần kinh xuất hiện chậm rất khó đoán trước và thay đổi từ BN này sang BN khác. Những biến chứng này có thể tùy theo tình trạng thần kinh lúc đầu của BN và sự tương tác giữa các thuốc có nguy cơ. Liệu pháp thẩm tích có thể phòng ngừa ngộ độc thần kinh cho tất cả các BN. Trường hợp báo cáo này gợi ý lithium có thể gây NMS mà không có dự hiện diện cuả an thần kinh. Liệu pháp tốt nhất điều trị NMS do ngộ độc lithium chưa được biết. Những trường hợp báo cáo thêm sau này sẽ giúp chúng ta nhận biết được tần suất, cơ chế bệnh sinh và những yếu tố lâm sàng ảnh hưởng đến biến chứng này khi ngộ độc lithium. Đặc biệt nguy cơ tương tác thuốc giữa SSRI và lithium cần được nghiên cứu thêm.

Người dịch: Bs Trần Kim Chi – Trung Tâm Phòng Chống Bệnh Xã Hội Vĩnh Long

THAM KHẢO:

DO THUỐC AN THẦN KINH (NMS)
Lược dịch   ACUTE  LITHIUM INTOXICATION AND NEUROLEPTIC   MALIGNANT SYNDROME
From Pharmacotherapy – Post 06/07/2003
Jasleen Gill, M.D., Hamohan  Singh, M.D., Kenneth Nugent, M.D.