LỰA CHỌN PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

CHO BỆNH NHÂN MẮC RỐI LOẠN VẬN ĐỘNG MUỘN

DỰA TRÊN CHỨNG CỨ VỀ MẶT AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ

BS Joseph P. McEvoy, Khoa Tâm thần và hành vi Sức khỏe, Cao đẳng Y khoa Georgia, ĐH Augusta, Georgia

Người dịch: BS Huỳnh Ngọc Thúy Vy

Giới thiệu

Rối loạn vận động muộn (Tardive Dyskinesia – TD) là một tình trạng vận động bất thường không chủ ý có khả năng không hồi phục liên quan đến các tác nhân chẹn thụ thể Dopamine (Dopamine receptor blocking agents – DRBAs), chẳng hạn như thuốc chống loạn thần. Bệnh nhân TD có thể có phản ứng phụ ngoại tháp (Extrapyramidal side effect – EPSE) rõ rệt, có thể nhìn thấy được hoặc có thể dễ dàng phát hiện khi thăm khám. Các tác dụng phụ ngoại tháp (EPSE) này bao gồm chậm chạp, cứng người, bồn chồn không yên và run thường xảy ra do sử dụng liều DRBAs cao hơn. Cả triệu chứng TD và EPSE khác đều có thể gây ra căng thẳng đáng kể cho bệnh nhân cũng như các thành viên trong gia đình và những người thân yêu của họ. Mặc dù phòng ngừa TD là chiến lược tốt nhất, nhưng điều đó không phải lúc nào cũng có thể thực hiện được, đòi hỏi bác sĩ lâm sàng phải nhận biết sớm các triệu chứng, ngưng hoặc chuyển thuốc nếu có thể và lựa chọn phương pháp điều trị TD phù hợp.

Đánh giá phản ứng phụ ngoại tháp (Extrapyramidal side effect – EPSE)

 EPSE phản ánh biểu hiện ngoại vi của việc chẹn thụ thể dopamine D2 quá mức. Não phản ứng với việc này qua các chu trình vận động theo nhiều cách, một trong số đó là làm cho các thụ thể trở nên nhạy cảm quá mức với dopamine, và việc nhạy cảm với dopamine này có thể là cơ chế nền của các vận động bất thường đặc trưng của TD.

TD là rối loạn khởi phát muộn chính trong số các EPSE. Ngoài các triệu chứng thường quan sát được của TD – các vận động không chủ ý của lưỡi và miệng như uốn lưỡi, nhai và các cử động nhăn mặt – thì bệnh nhân còn có thể bị cứng người, bồn chồn không yên, run lẩy bẩy, run, bứt rứt và không thể ngồi yên được. Các triệu chứng này có thể gây khó chịu chủ quan cho người bệnh. Một cuộc khảo sát gần đây cho thấy 70% – 80% bệnh nhân ngoại trú có khả năng mắc TD nhận thức được các cử động của họ, và 50% – 60% những người này cảm thấy xấu hổ bởi chúng.

Quan điểm của bệnh nhân

“Cảm giác giống như đang nhai vậy – một chuyển động nhai như thể tôi đang nhai niêm mạc miệng mình.”

“Giống như, vào ban ngày, tôi có thể tự kiểm soát để không cắn mạnh vào niêm mạc miệng, nhưng nếu vào lúc nửa đêm thì sao? Tôi không kiểm soát được mình sẽ cắn sâu đến độ nào. Bây giờ, tôi không bao giờ chảy máu hay bất cứ thứ gì, nhưng tôi có thể cảm thấy như – dấu răng – vết lõm của răng – trong niêm mạc hàm của tôi – vì vậy tôi biết tôi cũng đang làm việc đó trong giấc ngủ.”

“Tôi hơi tự ý thức về điều đó. Đó là lý do dẫn đến việc nhai kẹo cao su vì tôi không muốn thu hút sự chú ý. Vì vậy, nó là một việc mà tôi nhận thức được. Nhưng, tôi không kiểm soát được nó vào lúc này.”

Đánh giá EPSE tiếp theo

Khi đánh giá độ nặng và sự cần thiết điều trị TD, bác sĩ lâm sàng phải xem xét độ nặng khách quan của các triệu chứng và mức độ ảnh hưởng chức năng trên bệnh nhân. Ngay cả TD mức độ nhẹ (ví dụ các mục được đánh giá là nhẹ trên Thang đo vận động bất thường không chủ ý [Abnormal Involuntary Movement Scale – AIMS]) nhưng lại không nhẹ đối với những bệnh nhân đang bị suy giảm chức năng tại nơi làm việc hoặc ở nhà. Một nghiên cứu tiến cứu được thiết kế để đánh giá sự hiện diện và tác động của TD có thể có ở bệnh nhân ngoại trú được điều trị bằng thuốc chống loạn thần (N = 739) cho thấy 204 người (27,6%) được bác sĩ xác nhận có thể mắc TD. Trong số những bệnh nhân báo cáo có vận động không chủ ý không thể tự kiểm soát được trong 4 tuần qua (N = 110), hơn 40% cho biết bị ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng thực hiện các hoạt động thường ngày, nói chuyện, làm việc có năng suất và giao tiếp (AV 1), và 76% tự nhận thức được hoặc cảm thấy xấu hổ vì các triệu chứng TD của mình.

Những bệnh nhân thiếu nhận thức về bệnh tâm thần của họ, chẳng hạn như tâm thần phân liệt, có thể không nhận thức được TD nhưng dù gì đi nữa vẫn cần điều trị TD nếu các vận động này gây cản trở ngôn ngữ, nuốt, hô hấp hoặc đi lại. Ngay cả khi bệnh nhân không có vẻ gì là khó chịu với các triệu chứng của họ, nhưng các vận động này có thể gây căng thẳng cho các thành viên trong gia đình hoặc người thân của bệnh nhân.

Có thể sử dụng các thang đo lường để đánh giá TD. Để biết thêm thông tin, hãy xem hoạt động “Cách Đánh giá Bệnh nhân TD,” bởi Bác sĩ Andrew A. Nierenberg.

Đánh giá các thuốc đang sử dụng

Một khi TD đã được xác định, bệnh nhân và người chăm sóc nên được thông báo về chẩn đoán, tiên lượng và các lựa chọn điều trị. Bước tiếp theo là quyết định tiếp tục, ngưng hoặc chuyển DRBA hiện tại của bệnh nhân. Bệnh nhân với bệnh lý tâm thần nặng có nguy cơ tái phát cao nếu ngưng sử dụng DRBA có thể quyết định duy trì điều trị hiện tại nếu các triệu chứng của họ được kiểm soát tốt và TD ở mức độ nhẹ với tác động chủ quan tối thiểu. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng phải theo dõi cẩn thận các triệu chứng TD của bệnh nhân để tránh tình trạng xấu đi.

Một chiến lược được khuyến cáo để điều trị TD là giảm liều DRBA, nhưng bằng chứng giảm độ nặng TD của lựa chọn này vẫn còn thiếu; chiến lược này có thể tạm thời làm nặng thêm các triệu chứng TD và góp phần làm tái phát bệnh tâm thần và có thể phải tái nhập viện. Nếu có EPSE thô, việc giảm liều DRBA có thể làm giảm căng thẳng và rối loạn chức năng liên quan đến EPSE thô. Cho đến khi có thêm bằng chứng ủng hộ việc giảm liều DRBA, bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc liệu bệnh nhân có phải là đối tượng thích hợp để ngưng hoặc chuyển DRBA hiện tại hay không.

Ngưng thuốc. Một số bệnh nhân có thể ngừng DRBA bằng cách giảm liều dần với sự theo dõi cẩn thận. Ví dụ, một bệnh nhân chỉ có một giai đoạn trầm cảm điển hình/chủ yếu, đang dùng DRBA để bổ trợ thuốc chống trầm cảm, và đã hồi phục thì có thể ngừng hoàn toàn DRBA. Một ví dụ khác về ứng cử viên có thể ngừng sử dụng DRBA là một bệnh nhân nam trẻ tuổi được chẩn đoán rối loạn ứng xử khi còn nhỏ, được điều trị bằng risperidone liều cao và đã phát triển TD. Bệnh nhân này có thể ngưng sử dụng risperidone, nhưng bác sĩ lâm sàng phải giáo dục bệnh nhân và người nhà để giúp theo dõi việc giảm liều, việc này phải được thực hiện dần dần trong nhiều tháng. Cuộc trao đổi nên nói đến khả năng các triệu chứng TD có thể nặng hơn vào giai đoạn đầu, và sẽ xảy ra ở khoảng một phần ba đến một nửa số bệnh nhân. Qua theo dõi lâu dài, 36% đến 55% bệnh nhân cuối cùng sẽ có cải thiện.

Việc phục hồi TD vĩnh viễn sau giai đoạn ngưng thuốc DRBA là rất hiếm, một cuộc khảo sát gần đây cho thấy chỉ 2% bệnh nhân hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng thuốc chống loạn thần.

Mặc dù trong số trường hợp được chọn, ngưng sử dụng DRBA là một chọn lựa, nhưng chỉ một số ít bệnh nhân đã được điều trị thích hợp với DRBA cho các bệnh lý tâm thần nặng (ví dụ: tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực) có thể ngưng các thuốc này mà không có nguy cơ tái phát. Các nguy cơ liên quan đến tái phát rất trầm trọng, đặc biệt nếu bệnh nhân trở nên tự hoại hoặc gây hấn trong các giai đoạn loạn thần, hưng cảm hoặc trầm cảm.

Đổi thuốc. Hầu hết bệnh nhân sẽ cần tiếp tục sử dụng DRBA, nhưng bác sĩ lâm sàng có thể cân nhắc chuyển sang thuốc ít nguy cơ TD hơn. Bằng chứng liên quan đến việc chuyển từ thuốc chống loạn thần này sang một thuốc khác cho các kết quả hỗn hợp, nhưng một phân tích gần đây đã chứng minh triệu chứng TD có giảm độ nặng khi bệnh nhân được chuyển sang một thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai thay thế (Second generation antipsychotic – SGA). SGA gắn kết yếu với các thụ thể dopamine D2 và dường như có liên quan đến việc giảm tỷ lệ hiện mắc TD so với thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất (First generation antipsychotics – FGAs)

Một nghiên cứu gộp cho thấy tỷ lệ mắc mới hàng năm của TD trong các nghiên cứu FGA là 6,5%, so với 2,6% đối với các nghiên cứu SGA. Nguy cơ TD và tỷ lệ hàng năm của SGA thấp hơn của FGA (cả P <.0001), và nghiên cứu hồi quy gộp cho thấy không có ảnh hưởng của liều FGA trên các so sánh FGA-SGA (P = .30). Trong số các SGA, aripiprazole và olanzapine ít nguy cơ TD hơn, trong khi risperidone và quetiapine có tỷ lệ TD cao hơn. Trong số các FGA, haloperidol và fluphenazine dường như có nguy cơ TD cao hơn.

Hướng dẫn của Học viện Thần kinh Hoa Kỳ (AAN) năm 2013 đã cảnh báo rằng việc sử dụng SGA có thể gây ra TD và thậm chí che giấu các triệu chứng TD. Do đó, nếu bệnh nhân được chuyển sang một thuốc DRBA khác ở liều điều trị thấp nhất có thể để quản lý TD, bác sĩ lâm sàng phải tiếp tục theo dõi các triệu chứng TD và, nếu các triệu chứng này thay đổi, tiếp tục đánh giá căng thẳng chủ quan của bệnh nhân. Ngoài ra, bác sĩ lâm sàng phải xem xét các tác dụng phụ của từng SGA cụ thể, chẳng hạn như tăng cân và an thần, cũng như ảnh hưởng của các triệu chứng TD do DRBA hiện tại gây ra.

Cân nhắc sử dụng Clozapine cho bệnh nhân kháng trị

Những bệnh nhân với bệnh lý tâm thần nặng hoặc kháng trị và gây hấn có thể phát triển TD do họ đang dùng nhiều thuốc DRBA liều cao để điều trị bệnh. Việc chuyển sang dùng clozapine có thể được xem xét trong các trường hợp bệnh tâm thần kháng trị, bao gồm tâm thần phân liệt, rối loạn phân liệt cảm xúc hoặc rối loạn lưỡng cực với các biểu hiện loạn thần. Nhiều bệnh nhân trong số này có thể được hỗ trợ đáng kể với clozapine, nhưng SGA này chưa được sử dụng hết tiềm năng. Một nghiên cứu quan sát tự nhiên cho thấy 52% bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng trị (Treatment Resistant Schizophrenia – TRS) chưa bao giờ được điều trị với clozapine, hiện là thuốc chống loạn thần duy nhất được chấp thuận cho TRS. Bất chấp các hướng dẫn, clozapine chỉ được sử dụng với 1,5% bệnh nhân mắc rối loạn lưỡng cực.

Các bác sĩ lâm sàng có thể không quen hoặc do dự trong việc sử dụng clozapine vì nguy cơ mất bạch cầu hạt đe dọa tính mạng, cần theo dõi huyết học thường xuyên. Trong những trường hợp này, bác sĩ lâm sàng có thể giới thiệu bệnh nhân đến những bác sĩ khác quen và thường xuyên sử dụng clozapine.

Clozapine đã được chứng minh là làm giảm gây hấn, bạo lực và nguy cơ hành vi tự sát. Một đánh giá cho thấy clozapine làm giảm bạo lực và gây hấn kéo dài ở bệnh nhân tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần khác. Tác dụng này cũng được thấy ở những bệnh nhân đồng mắc rối loạn sử dụng chất.

Lựa chọn điều trị TD

Hai thuốc, valbenazine và deutetrabenazine, đã được FDA chấp thuận để quản lý TD vào năm 2017 và nên được cân nhắc là phương pháp điều trị được khuyến cáo. Cả hai thuốc đều là chất ức chế protein vận chuyển túi monoamine 2 (Vesicular monoamine transporter 2 – VMAT 2) mới với tính an toàn và hiệu quả tốt hơn so với các lựa chọn điều trị off-label trước đây, chẳng hạn như tetrabenazine (AV 2). Những thuốc mới này có thể thay đổi cuộc sống những người mắc TD.

Valbenazine. Hai thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi ủng hộ hiệu quả của valbenazine trong việc giảm điểm số rối loạn vận động trên thang AIMS. Trong thử nghiệm 6 tuần đầu tiên, 21 bệnh nhân dùng valbenazine cho thấy điểm số rối loạn vận động AIMS giảm trung bình 3,6 so với giả dược (P = .0005). Trong thử nghiệm 6 tuần thứ hai, 22 người kiểm tra liều valbenazine  40 mg/ngày và 80 mg/ngày so với giả dược ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, rối loạn phân liệt cảm xúc hoặc rối loạn khí sắc, liều 80 mg/ngày làm giảm điểm rối loạn vận động AIMS nhiều hơn liều 40 mg / ngày (-3,2 so với -1,9) và giả dược (-0,1). Trong giai đoạn kéo dài 42 tuần, tất cả những người tham gia được sử dụng valbenazine 40 hoặc 80 mg/ngày, và sự cải thiện điểm AIMS liên tục đã ủng hộ hiệu quả của liều 80 mg.

Tác dụng phụ thường gặp nhất của valbenazine là buồn ngủ. Thuốc này cũng gây mệt mỏi, nhức đầu, rối loạn tiêu hóa và có khả năng kéo dài khoảng QT. Về lâu dài, các tác dụng phụ thường gặp nhất liên quan đến valbenazine là nhức đầu (8,9%), nhiễm trùng đường tiết niệu (8,9%) và buồn ngủ (7,9%). Các nghiên cứu đã cho thấy bệnh nhân vẫn duy trì sự ổn định về mặt tâm thần trong suốt 1 năm điều trị bằng valbenazine dù cho bệnh lý chính là rối loạn khí sắc hay tâm thần phân liệt.

Valbenazine được chuyển hóa chậm, cho phép dùng một lần mỗi ngày. Liều khởi đầu là 40 mg/ngày trong một tuần, tại thời điểm đó, bác sĩ lâm sàng phải quyết định hoặc duy trì ở liều đó nếu chuyển hóa của bệnh nhân có vấn đề hoặc tăng lên 80 mg/ngày.

Deutetrabenazine. Hai thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả và khả năng dung nạp của deutetrabenazine để điều trị TD. Nghiên cứu đầu tiên đã kiểm tra liều linh hoạt của deutetrabenazine bắt đầu từ 12 mg/ngày (6 mg hai lần mỗi ngày) và được chuẩn độ hàng tuần mỗi 6 mg/ngày, nếu cần thiết, so với giả dược ở những bệnh nhân TD trung bình đến nặng. Điểm AIMS, được đánh giá bằng chấm điểm mù qua video trung tâm, đã giảm đáng kể ở nhóm deutetrabenazine so với nhóm giả dược (-3,0 so với -1,6; P = 0,019) trong 12 tuần. Một nghiên cứu liều cố định, kiểm tra liều deutetrabenazine 12 mg, 24 mg và 36 mg hàng ngày, phát hiện ra rằng liều 24 mg/ngày và 36 mg/ngày giảm điểm rối loạn vận động AIMS nhiều hơn so với giả dược ( -3,2 ở nhóm 24 mg/ngày, -3,3 ở nhóm 36 mg/ngày và -2,1 ở nhóm 12 mg/ngày so với -1,4 ở nhóm giả dược).

Trong cả hai nghiên cứu, deutetrabenazine đều được dung nạp tốt, với các tác dụng phụ tương đương giữa nhóm điều trị và nhóm giả dược. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất là buồn ngủ, tiêu chảy, khô miệng và mệt mỏi. Deutetrabenazine có một cảnh báo hộp đen rằng thuốc này có thể tăng nguy cơ trầm cảm và tự tử ở những bệnh nhân Huntington. Trong quá trình điều trị lâu dài ở bệnh nhân TD, 5% bệnh nhân có ý tưởng tự sát và 1% có hành vi tự sát, với phần lớn những người tham gia có tiền sử trầm cảm hoặc hành vi tự sát.

Sự khác biệt chính giữa deutetrabenazine và valbenazine là deutetrabenazine được dùng hai lần mỗi ngày và uống cùng với thức ăn. Chuẩn độ liều deutetrabenazine có thể tới 4 bước, bắt đầu từ 6 mg hai lần hàng ngày mỗi tuần, sau đó tăng dần lên 12 mg, 18 mg, và cuối cùng là 24 mg hai lần mỗi ngày nếu cần.

Cả valbenazine và deutetrabenazine đều không phải là thuốc chữa bệnh, nhưng việc điều trị liên tục có thể giảm thành công các triệu chứng TD. Để biết thông tin về việc theo dõi bệnh nhân dùng những thuốc này, xem “Cách đánh giá Cải thiện triệu chứng rối loạn vận động muộn bằng chăm sóc dựa trên thang đo.”

Câu hỏi thực hành ca lâm sàng

Stan, một người đàn ông 58 tuổi mắc tâm thần phân liệt có các triệu chứng đã được kiểm soát tốt với quetiapine trong nhiều năm. Stan sống với em gái Hannah, người đã giúp ông uống thuốc và đi cùng ông trong các buổi khám bệnh. Hannah nhận xét rằng Stan bắt đầu chép miệng thường xuyên và lớn tiếng đến mức cô rất xấu hổ khi đưa anh ta ra ngoài nơi công cộng. Cô cũng cho biết rằng có vẻ như Stan gặp khó khăn khi nuốt một số loại thức ăn cụ thể. Kết quả kiểm tra AIMS cho thấy Stan có suy giảm trung bình đến nặng và bị căng thẳng nhẹ vì Stan dường như không nhận thức được các vận động không chủ ý của mình. Bước điều trị tốt nhất tiếp theo cho ông ấy là gì?

1. Chuyển từ quetiapine sang một thuốc chống loạn thần khác với nguy cơ TD thấp hơn, theo dõi sát Stan, và nếu cần thiết, bắt đầu điều trị TD với deutetrabenazine hoặc valbenazine
2. Tiếp tục duy trì điều trị hiện tại vì các triệu chứng TD không gây căng thẳng quá mức cho ông ấy
3. Giảm dần liều quetiapine kèm theo dõi cẩn thận
4. Chuyển từ quetiapine sang clozapine

Giải thích:  Quetiapine đang kiểm soát tốt các triệu chứng tâm thần phân liệt của Stan, nhưng có các SGA khác có nguy cơ TD thấp hơn và có thể được sử dụng thay thế. Thiếu bằng chứng ủng hộ cho việc giảm liều, và cách này có thể tạm thời làm nặng thêm các triệu chứng TD và góp phần làm tái phát bệnh tâm thần. Các triệu chứng TD của Stan nên được điều trị vì chúng ảnh hưởng đến khả năng nuốt thức ăn và gây căng thẳng cho gia đình ông ấy. Các chất ức chế VMAT2 deutetrabenazine và valbenazine được FDA chấp thuận để điều trị các vận động không chủ ý của Stan. Stan không phải là ứng cử viên sáng giá để chuyển sang dùng clozapine vì ông  không kháng trị hay biểu hiện hành vi gây hấn hoặc tự sát.

Kết luận

Bệnh nhân TD có thể có hoặc không cảm thấy lo lắng về các vận động không chủ ý. Quyết định điều trị nên được hướng dẫn lựa chọn dựa trên sự suy giảm và căng thẳng của bệnh nhân. Trong một số trường hợp, bác sĩ lâm sàng có thể cân nhắc việc ngưng hoặc chuyển DRBA của bệnh nhân nhằm giảm bớt các triệu chứng TD. Đối với những bệnh nhân phải tiếp tục dùng DRBA, bác sĩ lâm sàng có thể bắt đầu sử dụng một trong các chất ức chế VMAT2, valbenazine hoặc deutetrabenazine, đã được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị TD an toàn và hiệu quả.

Các điểm lưu ý trên lâm sàng

• Cân nhắc ngưng DRBAs ở những bệnh nhân mà bệnh tâm thần đang thuyên giảm và những người có nguy cơ tái phát thấp.
• Cân nhắc chuyển sang một DRBA có nguy cơ TD thấp hơn ở những bệnh nhân cần tiếp tục điều trị thuốc cho bệnh lý tâm thần.
• Bắt đầu điều trị với valbenazine hoặc deutetrabenazine cho những bệnh nhân có TD gây căng thẳng và/hoặc suy giảm chức năng.

Tham khảo

1. Caroff SN, Hurford I, Lybrand J, và cộng sự. Các rối loạn vận động do thuốc chống loạn thần: tác động của thử nghiệm tâm thần phân liệt CATIE. Tạp chí Lâm sàng Thần kinh học. 2011; 29 (1): 127–148, viii. PubMed CrossRef
2. Niemann N, Jankovic J. Điều trị rối loạn vận động muộn: tổng quan chung, tập trung vào các chất ức chế vận chuyển túi monoamine 2. Tạp chí Thuốc. 2018; 78 (5): 525–541. PubMed CrossRef
3. Sykes DA, Moore H, Stott L, và cộng sự. Tác dụng phụ ngoại tháp của thuốc chống loạn thần có liên quan đến mối quan hệ động lực tại các thụ thể dopamine D2. Tạp chí Truyền thông Thiên nhiên. 2017; 8 (1): 763. PubMed CrossRef 

4. Cornett EM, Novitch M, Kaye AD, và cộng sự. Rối loạn vận động muộn gây ra do thuốc: đánh giá và cập nhật. Tạp chí Ochsner. 2017; 17 (2): 162–174. PubMed
5. Mathews M, Gratz S, Adetunji B, và cộng sự. Các rối loạn vận động do thuốc chống loạn thần: đánh giá và điều trị. Tạp chí Tâm thần (Edgmont). 2005; 2 (3): 36–41. PubMed
6. Caroff SN. Vượt qua các rào cản để quản lý hiệu quả rối loạn vận động muộn. Tạp chí Điều trị Rối loạn Tâm thần kinh. 2019; 15: 785–794. PubMed CrossRef
7. Caroff SN, Yeomans K, Lenderking WR, và cộng sự. RE-KINECT: một nghiên cứu tiến cứu về sự hiện diện và gánh nặng chăm sóc sức khỏe của rối loạn vận động muộn trong các cơ sở thực hành lâm sàng. Tạp chí Tâm Dược lý Lâm sàng. Năm 2020; 40 (3): 259–268. PubMed CrossRef
8. Caroff SN. Có một chiến lược quản lý hợp lý nào cho rối loạn vận động muộn không? Tạp chí Báo cáo Tâm thần học hiện tại. 2011; 10 (10): 22–32.
9. Bergman H, Rathbone J, Agarwal V, và cộng sự. Giảm và/hoặc ngưng thuốc chống loạn thần và thuốc chống loạn thần như các phương pháp điều trị cụ thể cho rối loạn vận động muộn. Cơ sở dữ liệu Cochrane về các đánh giá có hệ thống. 2018; 2: CD000459. PubMed CrossRef
10. Caroff SN, Campbell EC, Carroll B. Hóa dược trị liệu đối với rối loạn vận động muộn: những phát triển gần đây. Tạp chí Đánh giá của chuyên gia về Trị liệu thần kinh. 2017; 17 (9): 871–881. PubMed CrossRef
11. Carbon M, Kane JM, Leucht S, và cộng sự. Nguy cơ rối loạn vận động muộn với thuốc chống loạn thần thế hệ đầu và thế hệ thứ hai trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên so sánh: nghiên cứu gộp. Tạp chí Tâm thần học Thế giới. 2018; 17 (3): 330–340. PubMed CrossRef
12. Bhidayasiri R, Fahn S, Weiner WJ, và cộng sự; Học viện Thần kinh Hoa Kỳ. Hướng dẫn dựa trên chứng cứ: điều trị các hội chứng khởi phát muộn: báo cáo của Phân ban Phát triển Hướng dẫn của Học viện Thần kinh Hoa Kỳ. Tạp chí Thần kinh học. 2013; 81 (5): 463–469. PubMed CrossRef
13. Ciapparelli A, Dell’Osso L, Bandettini di Poggio A, và cộng sự. Clozapine ở bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng trị, rối loạn phân liệt cảm xúc, hoặc rối loạn lưỡng cực có triệu chứng loạn thần: một nghiên cứu theo dõi tự nhiên  48 tháng. Tạp chí Tâm thần học Lâm sàng. 2003; 64 (4): 451–458. PubMed CrossRef
14. Stanton RJ, Paxos C, Geldenhuys WJ, và cộng sự. Clozapine chưa được sử dụng hết tiềm năng trong tâm thần phân liệt kháng trị. Tạp chí Bác sĩ lâm sàng Sức khỏe Tâm thần. 2015; 5 (2): 63–67. CrossRef
15. Beck K, McCutcheon R, Stephenson L, và cộng sự. Tỷ lệ hiện mắc loạn thần kháng trị trong cộng đồng: một nghiên cứu theo dõi tự nhiên. Tạp chí Tâm Dược lý học. 2019; 33 (10): 1248–1253. PubMed CrossRef
16. Wilkowska A, Cubała WJ. Clozapine là một điều trị mang tính biến đổi ở bệnh nhân lưỡng cực. Tạp chí Điều trị Rối loạn Tâm thần kinh. 2019; 15: 2901–2905. PubMed CrossRef
17. Frogley C, Taylor D, Dickens G, và cộng sự. Một đánh giá có hệ thống các chứng cứ về tác dụng chống gây hấn của clozapine. Tạp chí Quốc tế Hóa dược Tâm Thần kinh. 2012; 15 (9): 1351–1371. PubMed CrossRef
18. Citrome L. Rối loạn vận động muộn: đưa thuốc ức chế vận chuyển túi monoamine nhóm 2 (VMAT2) vào lâm sàng. Tạp chí Đánh giá của chuyên gia về Trị liệu thần kinh. 2018; 18 (4): 323–332. PubMed CrossRef
19. Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH, và cộng sự. Cập nhật các khuyến cáo về điều trị các hội chứng khởi phát muộn: một đánh giá có hệ thống các bằng chứng mới và thuật toán điều trị thực tế. Tạp chí Khoa học Thần kinh. 2018; 389: 67–75. PubMed CrossRef
20. Solmi M, Pigato G, Kane JM, et al. Điều trị rối loạn vận động muộn bằng thuốc ức chế VMAT-2: tổng quan hệ thống và nghiên cứu gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Tạp chí Thiết kế, Phát triển và Điều trị bằng Thuốc. 2018; 12: 1215–1238. PubMed CrossRef
21. Factor S, Hauser R, Mandri D, và cộng sự. Nghiên cứu valbenazine pha 2 (nbi-98854) trong điều trị rối loạn vận động muộn: KINECT 2. Tạp chí Thần kinh học. 2016; 86 (16 suppl): s27,007.
22. Hauser RA, Factor SA, Marder SR, và cộng sự. KINECT 3: một thử nghiệm pha 3 valbenazine ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trong rối loạn vận động muộn. Tạp chí Tâm thần học Hoa Kỳ. 2017; 174 (5): 476–484. PubMed CrossRef
23. McEvoy JP. Thuốc được FDA chấp thuận để điều trị rối loạn vận động muộn. Tạp chí Tâm thần học lâm sàng. 2019; 81 (1): NU18041BR3C. PubMed CrossRef
24. Ingrezza (valbenazine): điểm nổi bật trong thông tin kê đơn. //dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=4c970164-cafb-421f-9eb5-c226ef0a3417. Được công bố trực tuyến ngày 20 tháng 12 năm 2018. Truy cập ngày 18 tháng 10 năm 2019.
25. Marder SR, Sajatovic M, Michel D, và cộng sự. Tính an toàn và khả năng dung nạp khi sử dụng lâu dài valbenazine một lần mỗi ngày ở những bệnh nhân mắc rối loạn vận động muộn. Tạp chí Phổ Hệ thống thần kinh trung ương 2019; 24 (1): 196. CrossRef
26. Lindenmayer J-P, Marder SR, Singer C, và cộng sự. Điều trị valbenazine lâu dài ở bệnh nhân tâm thần phân liệt / rối loạn phân liệt cảm xúc hoặc rối loạn khí sắc và rối loạn vận động muộn. Tạp chí Phổ Hệ thống thần kinh trung ương. 2019; 24 (1): 214–215. CrossRef
27. Fernandez HH, Factor SA, Hauser RA, và cộng sự. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng deutetrabenazine trong rối loạn vận động muộn: nghiên cứu ARM-TD. Tạp chí Thần kinh học. 2017; 88 (21): 2003–2010. PubMed CrossRef
28. Anderson KE, Stamler D, Bác sĩ Davis, và cộng sự. Deutetrabenazine trong điều trị các vận động không chủ ý ở bệnh nhân rối loạn vận động muộn (AIM-TD): một thử nghiệm pha 3 mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược. Tạp chí Tâm thần học Lancet. 2017; 4 (8): 595–604. PubMed CrossRef
29. Austedo (deutetrabenazine): những điểm nổi bật trong thông tin kê đơn. //dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7ea3c60a-45c7-44cc-afc2-d87fa53993c0. Được công bố trực tuyến vào tháng 2 năm 2020. Truy cập ngày 18 tháng 10 năm 2019
30. Fernandez HH, Stamler D, Bác sĩ Davis, và cộng sự. Tính an toàn và hiệu quả lâu dài của deutetrabenazine trong điều trị rối loạn vận động muộn. Tạp chí Thần kinh học, Phẫu thuật Thần kinh và Tâm thần học. 2019; 90 (12): 1317–1323. PubMed CrossRef