KÍCH THÍCH TỪ XUYÊN SỌ : MỘT CÔNG CỤ MỚI TRONG CUỘC CHIẾN CHỐNG TRẦM CẢM.

Từ khi được ứng dụng vào thực tế lâm sàng từ năm 1985 phương pháp kích thích từ xuyên sọ (TMS) đã nhanh chóng trở thành một công cụ thám sát chức năng hệ thần kinh trung ương ở người lành lẫn người bệnh. Hiệu quả chống trầm cảm của TMS lần đầu tiên được ghi nhận vào năm 1993. Kể từ đó đã có rất nhiều bằng chứng vững chắc ghi nhận hiệu quả chống trầm cảm của cả 2 phương pháp TMS chậm ( sTMS) và TMS lập lại ( rTMS). Bài tổng quan này được chia thành 4 phần. Phần đầu đề cập đến những khái niệm cơ bản về TMS và sau đó trong phần hai sẽ thảo luận về các thông số kỹ thuật liên quan đến việc áp dụng TMS. Sự hiểu biết về các thông số này rất cần thiết để có thể sử dụng TMS nhằm đạt hiệu quả mong muốn. Phần thứ ba chúng tôi sẽ tổng quan lại phần lớn các nghiên cứu được đăng tải cho đến nay về hiệu quả chống trầm cảm của sTMS và rTMS. Cuối cùng chúng tôi sẽ thảo luận về sự kích thích vỏ não và tại sao việc hiểu biết chức năng sinh lý thần kinh cơ bản của các tế bào thần kinh vỏ não lại có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả của TMS. Trong cuộc thảo luận này chúng tôi kết luận rằng đã đến lúc TMS đến với bệnh nhân trầm cảm như là một phương pháp điều trị.

Từ quan trọng : trầm cảmchủ yếu, kích thích từ xuyên sọ ( TMS), tính kích thích của vỏ não, hiệu quả chống trầm cảm.
Chữ viết tắt :
–         ECT : liệu pháp choáng điện
–         EMG : điện cơ đồ.
–         GAF : thang đánh giá chức năng chung
–         HRSD : thang đánh giá trầm cảm Hamilton
–         LDLPFC : vùng vỏ não trước trán lưng bên trái.
–         MEP : điện thế khởi phát vận động
–         MT : ngưỡng vận động.
–         RDLPFC : vùng vỏ não trước trán lưng bên phải.
–         rTMS : kích thích từ xuyên sọ lập lại ( hay nhanh).
–         sTMS : kích thích từ xuyên sọ chậm.
–         TMS : kích thích từ xuyên sọ.

Kích thích từ xuyên sọ ( TMS) được giới thiệu bởi Barker năm 19851 dưới dạng một công cụ kích thích không xâm lấn hệ thần kinh trung ương ( CNS). Thí nghiệm đầu tiên của Barker và cộng sự nhằm mục đích gây ra những vận động và đo đạc sự dẫn truyền thần kinh. Các tác giả này tiến hành nghiên cứu dựa trên những ghi nhận trước đó là những cuộn điện từ khi đặt gần đầu người có thể làm tăng những hiện tượng thần kinh như nảy đom đóm mắt và chóng mặt và có thể gây vài cảm giác muốn ngất2.

Ý nghĩa của quan sát đầu tiên bởi Barker và cộng sự đã trở nên rõ rệt khi ngày càng có nhiều nghiên cứu sử dụng TMS như là một công cụ thám sát chức năng CNS ở người bình thường lẫn bị bệnh3,4.

TMS dựa trên nguyên tắc Faraday về cảm ứng chung có nghĩa là năng lượng điện có thể chuyển thành năng lượng từ và ngược lại. Trong thời gian TMS các capacitors ( là thiết bị điện có khả năng lưu trữ năng lượng điện  – chú thích của người dịch) được nạp điện nhiều lần và nhanh chóng phóng điện vào những cuộn dây điện  và sẽ gây ra các xung từ thay đổi theo thời gian. Nếu cuộn dây điện được đặt gần đầu người hay động vật thì từ trường sẽ xâm nhập tự do vào trong não và tạo ra điện trường tại những vùng vỏ não bên dưới. Kế đến điện trường này sẽ gây phóng điện xuyên màng tế bào thần kinh gây kích thích và nếu đạt đủ độ mạnh thì có thể gây khử cực tế bào thần kinh và kích hoạt điện thế hoạt động. Việc lan truyền điện thế hoạt động này dọc theo các cấu trúc của tế bào thần kinh và mạng lưới tế bào thần kinh sẽ tạo ra nền tảng thần kinh cho tác động của TMS4. TMS có cả 2 loại tác động : cục bộ do kích thích các tế bào liên thần kinh ( interneuron) và xa do kích thích các mối liên kết sợi trục. Từ trường gây ra trong thời gian làm TMS giảm dần theo tỷ lệ logarith với khoảng cách từ cuộn dây điện. Ơ người điều này làm giới hạn hiệu quả của TMS đối với sự khử cực vỏ não ( khoảng 2cm bên dưới sọ)5. Có khả năng cải tiến việc chế tạo cuộn dây điện nhằm tạo điều kiện cho việc cung cấp xung từ đến các vùng não sâu hơn.

Hiệu quả tương tự như đối với TMS có thể đạt được nhờ xung điện ( kích thích điện xuyên sọ) tuy nhiên lực cản của mô đòi hỏi sự phóng điện phải lớn  và kích thích này thường gây đau và làm bệnh nhân khó chịu. Trong trường hợp TMS thì xung từ có thể xuyên qua xương sọ mà hầu như không gây đau4.

Nghiên cứu về hiệu quả của TMS cho thấy nó sẽ có tác dụng kích thích đáng kể nếu ta sử dụng bộ phận kích thích có nhiều capacitor mạnh đủ để tạo ra xung từ với tần số lên đến 100Hz. Thông thường người ta chỉ đề cập đến xung £ 1Hz đối với sTMS và xung > 1Hz đối với rTMS. Ơ người nguy cơ gây co giật sẽ hạn chế khi xung tần số của rTMS đạt tối đa là 25Hz6,7. Ngoại lệ duy nhất là trong nghiên cứu của Lisanby và cộng sự8 họ đã sử dụng kích thích ở 40Hz trong nghiên cứu nhằm tìm hiểu về co giật gây ra bở từ trường.

TMS là một loại hình kỹ thuật tiến triển nhanh có nhiều ứng dụng trong tâm thần, thần kinh, khoa học thần kinh nhận thức và khoa học thần kinh cơ bản. Trong tổng quan này chúng tôi sẽ tập trung vào tầm quan trọng của TMS trong việc điều trị trầm cảm. Chúng tôi sẽ thảo luận về các khía cạnh kỹ thuật thích hợp của TMS vốn rất cần thiết để hiểu tác động của mô thức điều trị này và chúng tôi sẽ kết luận với những tài liệu cập nhật về cơ chế điện sinh lý về tác động củaTMS tương hợp với sự hiểu biết về tác động của nó lên trầm cảm.

KỸ THUẬT TMS.
Để thực hiện TMS bệnh nhân không cần phải chuẩn bị đặc biệt ngoài việc phải thực hiện các khám nghiệm y khoa và tâm thần tiêu chuẩn về bệnh lý trầm cảm. Điều quan trọng là phải theo sát các hướng dẫn về an toàn và các tiêu chuẩn loại trừ được đề xuất bởi Lorberbaum và Wassermann6 và Wassermann7 đối với việc sử dụng an toàn TMS. Các giới hạn chủ yếu của TMS liên quan đến các sự xuất hiện các bệnh lý thần kinh đang ở giai đoạn tiến triển hay sự xuất hiện các thiết bị kim loại bên trong cơ thể đặc biệt là ở đầu. Mặc dù TMS đã được sử dụng trong thai kỳ 9 chúng ta cũng cần chú ý rằng trường hợp này là chống chỉ định tương đối của TMS. Những vấn đề cần lưu tâm về mặt kỹ thuật của TMS được liệt kê trong Bảng I.

Bảng I : các vần đề kỹ thuật liên quan đến việc sử dụng TMS, sTMS và rTMS.
Ngưỡng vận động :
Khoảng cách từ sọ đến vỏ não.
Kích thích dưới ngưỡng, tại ngưỡng hay trên ngưỡng.
Loại cuộn dây điện :
Cuộn dây tròn.
Cuộn dây có hình số 8.
Nơi đặt cuộn dây :
Các mốc giải phẫu và thám sát thần kinh.
Tần số kích thích :
sTMS hay rTMS.
Tổng số lần áp dụng xung từ :
Theo buổi.
Theo đợt TMS.
Tổng số điều trị tính theo đợt.

Ngưỡng vận động từ và lực kích thích.
Ngưỡng vận động từ ( MT) được định nghĩa là cường lực tối thiểu mà máy cần để gây ra sự chệch hướng 50mV trên bản ghi điện cơ đồ ở 5 trong số 10 thử nghiệm10. Người ta lý luận rằng sự khác biệt giữa MT ( nghĩa là sự ghi điện cơ đồ các điện thế khởi phát vận động [ MEP ])  và ngưỡng co giật   (nghĩa là tay cử động tương ứng với MEP) là rất thấp và có lẽ không tương hợp về mặt lâm sàng11. Tuy nhiên các quy định về an toàn hiện nay đòi hỏi cần phải theo dõi bằng điện cơ đồ ( EMG) nhằm xác định thời điểm sau phóng điện hay lan truyền kích thích có nghĩa là xác định các dấu hiệu báo trước co giật12.

Trong trường hợp sTMS thì kích thích từ thường đạt được khi lực máy đạt 100% trong khi đối với rTMS thì lực này cần đạt trong giới hạn từ 80 – 120% MT ( thông thường từ 40 – 70% kích thích tối đa). Các nghiên cứu ban đầu với rTMS được thực hiện với lực khoảng từ 80 – 90% MT. Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây thường sử dụng từ 100 – 110% MT. Mô hình kích thích với lực mạnh hơn nhiều so với MT thường kết hợp với cơn co giật7 hay thường được sử dụng với mục đích gây ra cơn co giật trong điều kiện có thể kiểm soát8. Điều quan trọng cần nhớ là từ khi áp dụng các quy tắc an toàn trong việc sử dụng TMS thì không còn thấy xuất hiện các báo cáo mới về việc xảy ra cơn co giật trong quá trình tiến hành TMS13.

MT có thể không phải là nguyên tắc hướng dẫn tốt nhất đối với việc xác định lực kích thích khi rTMS được thực hiện ở vỏ não vùng trán. Thật sự điều thích hợp với vỏ não vận động có thể không thích hợp với vỏ não vùng trán hay trước trán. Kozel và cộng sư14 cũng như McConnell và cộng sự15 là những người tiên phong trong quan niệm lực kích thích cần được tính trên nền tảng khoảng cách giữa xương sọ và vỏ não chứ không chỉ dựa vào MT. MT phản ánh khoảng cách giữa xương sọ và vỏ não vận động xa hơn so với khoảng cách giữa xương sọ và vỏ não trước trán. Ơ người già khi khoảng cách giữa xương sọ và vỏ não trước trán tăng do teo não thì việc tính toán lực kích thích dựa trên nền tảng khoảng cách giữa xương sọ và vỏ não vận động có thể đánh giá thấp hơn thực tế lực cần thiết để kích thích vỏ não vùng trán ở những người này.

Cuộn dây sử dụng trong quá trình thực hiện TMS.
Có 2 loại cuộn dây được sử dụng trong TMS : cuộn tròn và cuộn hình số tám. Người ta cũng chưa rõ loại nào sẽ tốt hơn vì việc sử dụng cả hai loại đều có kết quả. Cuộn tròn thường được sử dụng hơn trong trong xung đơn và trong nghiên cứu sTMS trong khi cuộn số tám thường được sử dụng hơn trong nghiên cứu rTMS. Từ trường do cuộn tròn sinh ra mạnh nhất ở quanh chu vi cuộn dây do đó nó kích thích một vùng vỏ não lớn hơn nhưng lan toả hơn. Từ trường do cuộn số tám sinh ra sẽ tập trung trên vùng mà các cánh của cuộn gặp nhau và sẽ cung cấp kích thích khu trú hơn nhiều bên trên vùng vỏ não hẹp hơn5.

Nơi đặt cuộn dây.
Trong thời gian thực hiện TMS các vùng não nhỏ được kích thích tại chổ bởi cuộn dây và và từ xa thông qua các kết nối sợi trục của các tế bào thần kinh. Vì thế TMS cho phép nghiên cứu cả 2 loại tác động tại chổ và từ xa của kích thích từ16. Tầm quan trọng của những vùng não đặc biệt và hệ thống kết nối các tế bào thần kinh có thể sử dụng TMS để nghiên cứu. Trong trầm cảm các nghiên cứu đã ghi nhận hiệu quả của rTMS khi cuộn dây được đặt bên trên vùng vỏ não trước trán lưng bên trái ( LDLPFC) và của sTMS khi cuộn dây được đặt bên trên vùng vỏ não trước trán lưng bên phải ( RDLPFC)5. Trong các nghiên cứu với rTMS trên LDLPFC nơi kích thích được đặt một cuộn dây 5cm theo hình mỏ chim và song song dọc giữa với vùng vỏ não vận động. Điều này có thể không đủ chính xác khi người ta chưa tính đến các thay đổi giữa các cá nhân về giãi phẫu vỏ não. Phương pháp thám sát thần kinh thường sử dụng trong phẫu thuật thần kinh dựa vào kỹ thuật chụp ảnh cộng hưởng từ ( MRI) và kỹ thuật giải phẩu định hướng không khung ( frameless stereotaxy) nhằm xác định vị trí cuộn dây. Phương pháp này cải thiện khả năng nhắm tới vùng vỏ não trước trán lưng bên trái ( LDLPFC) một cách chính xác17,18.

Tần số kích thích và tổng số xung cần thiết cho một lần điều trị.
Kích thích từ có thể sử dụng với tần số thay đổi từ < 1Hz đến 100Hz. Ơ người không có quy định an toàn nào đối với kích thích > 20Hz. Sự linh động đáng kể đối với thông số này có ứng dụng rộng rãi trong việc kích thích từ đối với não. Người ta đã nghĩ và thực tế đã chứng minh là kích thích vùng vỏ não vận động với tần số thấp sẽ dẫn đến sự ức chế ngắn các đáp ứng vận động19 trong khi nếu kích thích với tần số cao hơn sẽ gây kích thích trong thời gain ngắn các đáp ứng vận động20. Tổng số xung cần thiết cho một lần điều trị phụ thuộc vào tần số kích thích và độ dài của mỗi lần điều trị. Những nghiên cứu ban đầu chỉ sử dụng vài xung từ. Các nghiên cứu gần đây hơn giới thiệu quan niệm chuỗi kích thích và cho rằng đặc biệt trong bệnh lý trầm cảm nếu sử dụng số lựợng xung từ càng cao thì càng có lợi. Thí dụ trong lần thí nghiệm trước chúng tôi đã sử dụng đến 24.000 kích thích / đợt TMS và trong thí nghiệm đang tiến hành chúng tôi đã thử nghiệm đến 160.000 kích thích / đợt TMS để xem biện pháp này có hiệu quả hơn trong việc điều trị trầm cảm nặng hay không.

Số lượng điều trị.
Số lượng điều trị thay đổi rất lớn tùy theo nghiên cứu. Các ghi nhận ban đầu chỉ dựa trên kích thích trong một ngày duy nhất. Các nghiên cứu gần đây thì điều trị trong thời gian từ 5 – 20 ngày. Người ta vẫn chưa xác định bao nhiêu ngày là tốt nhất. Gần đây chúng tôi mới hoàn thành một nghiên cứu so sánh sự thay đổi về điểm số trầm cảm sau 2 đến 4 tuần rTMS.chúng tôi thấy lợi ích lâm sàng tăng đáng kể sau 4 tuần điều trị ( Grunhaus và cộng sự, dữ liệu chưa công bố).

Sử dụng nhóm chứng giả vờ.
Các nghiên cứu mở về TMS rất khó đánh giá đặc biệt vì điều trị với từ tính có thể có hiệu quả giống giả dược. Tuy nhiên cũng khó mà che giấu hiệu quả của từ tính. Có 2 cách đối phó với vấn đề này : một là sử dụng kích thích giả vờ như thật và cách khác là sử dụng cuộn dây giả. Đã có những tranh luận đáng kể về việc giả vờ “ như thật “ hay TMS che giấu. Các tư thế một cánh, hai cánh, 45 độ và 90 độ đã được khảo sát và người ta thấy rằng nó chỉ gây ra một lượng từ trường nhỏ trong vỏ não21. Việc sử dụng cuộn dây giả là phương pháp được ưa chuộng ( Neotonus, Marietta, Ga, Mỹ) mặc dù vẫn chưa có nghiên cứu nào về việc sử dụng cuộn dây giả này được đăng tải.

Các tác dụng phụ kết hợp với TMS và rTMS.
Nói chung cho đến nay TMS và rTMS vẫn rất an toàn. Những mối quan tâm ban đầu về khả năng gây co giật đã dịu đi từ khi xuất hiện các hướng dẫn về quy tắc an toàn khi sử dụng TMS. Các vấn đề khác như nhức đầu, tác dụng phụ nhận thức, tác dụng phụ chiếu xạ và cảm giác đau ở sọ hay mặt khu trú trong lúc làm TMS thì hiếm7.

NGHIÊN CỨU TMS TRONG TRẦM CẢM.
Sau những quan sát thấy TMS có thể gây tăng khí sắc thoáng qua hay những cơn khóc ở người tình nguyện bình thường22,23 vài nhà nghiên cứu đã mô tả tác dụng chống trầm cảm của TMS xung đơn trong một mẫu nhỏ gồm các bệnh nhân trầm cảm chủ yếu24-28.

Hoflich và cộng sự ở Đức đã đăng tải báo cáo đầu tiên về hiệu quả chống trầm cảm của TMS27. Các tác giả này đã điều trị hai bệnh nhân bị trầm cảm chủ yếu ( MDD) hoang tưởng với 10 buổi TMS ( cuộn dây tròn 14mm, 250 kích thích ở mức 0,3Hz mỗi ngày, tại đỉnh đầu và ở mức 5% – 30% trên MT) và tiếp theo sau điều trị này là 10 buổi áp dụng liệu pháp choáng điện ( ECT). ECT có tác dụng ưu thế hơn TMS đối với cả hai bệnh nhân tuy nhiên hiệu quả chống trầm cảm nhẹ của TMS cũng đã được ghi nhận ở một bệnh nhân. Sau đó còn có những nghiên cứu khác về sTMS được thực hiện bởi Kolbinger và cộng sự 28, Grisaru và cộng sự 26, Conca và cộng sự 24 và Geller và cộng sự 25. Tất cả các nghiên cứu này đều thực hiện với cuộn dây tròn với tần số tương đối thấp và với vị trí đặt cuộn dây hoặc ở đỉnh đầu hay ở vùng LDLPFC. Hiệu quả chống trầm cảm của TMS trong những nghiên cứu này rất khiêm tốn.

Conca và cộng sự 24 đã so sánh hiệu quả của TMS như là một điều trị phụ thêm với các thuốc chống trầm cảm đang sử dụng ở bệnh nhân bị MDD không có hoang tưởng. Các tác giả đã chia bệnh nhân ngẫu nhiên thành hai nhóm, một nhóm điều trị với sTMS và thuốc còn nhóm kia điều trị với thuốc đơn thuần. TMS được áp dụng trên vài vùng vỏ não với cuộn dây tròn. Các tác giả nhận thấy có sự hồi phục các triệu chứng trầm cảm nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân sTMS chỉ sau 3 buổi điều trị sTMS. Sự khác biệt này còn đáng kể hơn vào đợt sTMS thứ 10 và đợt cuối cùng. Conca và cộng sự lập lại thiết kế nghiên cứu này trong một nghiên cứu theo dõi 12 bệnh nhân MDD không có hoang tưởng29 và họ sử dụng 500 xung / ngày trong 10 ngày với công suất máy tối đa và áp dụng trên vài vùng vỏ não. Họ cũng ghi nhận tỷ lệ đáp ứng đáng kể ở nhóm bệnh nhân điều trị với sTMS.

Nghiên cứu toàn diện nhất với sTMS cho đến nay được thực hiện bởi Klein và cộng sự 30 so sánh sTMS và TMS giả vờ như là một điều trị phụ thêm ở một mẫu lớn gồm 70 bệnh nhân MDD không hoang tưởng. Klein và cộng sự đã sử dụng sTMS với cuộn dây tròn 9cm trên vùng RDLPFC ở 1Hz và 1105 MT. Các tác giả sử dụng hai chuỗi 60 xung từ và mỗi chuỗi cách nhau khoảng 3 phút. TMS được sử dụng mỗi ngày trong 10 ngày. Các tác giả nhận thấy trên 50% bệnh nhân điều trị bằng sTMS và chỉ có 25% bệnh nhân điều trị bằng sTMS giả vờ ( nghĩa là có khác biệt đáng kể) đạt được cải thiện qua việc giảm hơn 50% điểm số thang trầm cảm Hamilton ( HRSD) trong quá trình thử nghiệm.

CÁC NGHIÊN CỨU VỚI rTMS.
Sau khi rTMS được giới thiệu ngày càng có nhiều các nghiên cứu sử dụng rTMS trong điều trị trầm cảm được công bố. George và cộng sự 31 đã công bố công trình nghiên cứu đầu tiên sử dụng rTMS trong điều trị bệnh nhân MDD kháng thuốc. các tác giả này đã sử dụng rTMS trên vùng LDLPFC ở mức độ 80% MT và 20Hz trong 5 buổi. Họ ghi nhận giảm 26% điểm số thang HRSD. Hai nghiên cứu khác trong giai đoạn đó cần phải thảo luận đặc biệt vì tác động của chúng lên lãnh vực này. Pascual Leone và cộng sự 32 đã công bố công trình đầu tiên so sánh giữa TMS giả vờ và rTMS trên bệnh nhân trầm cảm loạn thần. Họ thử tác động của rTMS ( thật sự và giả vờ) trên 16 bệnh nhân ở các vị trí đặt cuộn dây trên những vùng sọ khác nhau ( LDLPFC, RDLPFC và đỉnh đầu). Cuộn dây giả được giữ ở 45 độ. Trong một nghiên cứu crossover ( là nghiên cứu so sánh kết quả của 2 hình thức điều trị trên cùng một nhóm bệnh nhân – chú thích của người dịch) Pascual Leone và cộng sự đã áp dụng một hình thức điều trị mỗi ngày chỉ trong 5 ngày và sau đó quan sát bệnh nhân trong 3 tuần. Chỉ có sự kích thích vùng LDLPFC mới gây ra cải thiện đáng kể đối với thang điểm số trầm cảm và hiện tượng này tồn tại trong khoảng 2 tuần. Mặc dù đã có những tranh cãi đáng kể liên quan đến khía cạnh phương pháp tiến hành của nghiên cứu này nhưng ta vẫn phải chấp nhận tác động của báo cáo này lên lãnh vực rTMS. Báo cáo có tính bước ngoặt này đã dẫn đến sự bùng nổ các nghiên cứu về trầm cảm. Chẳng bao lâu sau George và cộng sự 33 đã công bố một nghiên cứu có nhóm chứng ( giả vờ), single crossover và mù đôi bao gồm 12 bệnh nhân MDD sử dụng cùng các thông số đã được ghi nhận trong những nghiên cứu trước đó về họ. Họ thấy có sự giảm nhẹ 26% đối với điểm số thang HRSD trong nhóm rTMS sau 2 tuần nghiên cứu.

Trong những năm tiếp theo có nhiều nghiên cứu quan trọng đã được công bố trong đó vài công trình ủng hộ hiệu quả chống trầm cảm của rTMS và vài cái khác thì cho rằng không có sự khác biệt với nhóm giả dược hay nói cách khác là chỉ có hiệu quả chống trầm cảm nhẹ32-43. Trong năm 2000 có 3 nghiên cứu tương đối lớn ( Grunhaus và cộng sự 38, George và cộng sự 37và Pridmore và cộng sự 42) đã ghi nhận tác động chống trầm cảm đáng kể của việc sử dụng rTMS trên vùng LDLPFC. George và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu có đối chứng với giả vờ, che giấu đôi và song song về việc sử dụng rTMS trên vùng LDLPFC ở bệnh nhân bị MDD không hoang tưởng37. Họ nghiên cứu 30 bệnh nhân MDD ( 21 đơn cực và 9 lưỡng cực) đang ở giữa cơn bệnh. Bệnh nhân được chia thành 2 nhóm : điều trị thật sự hay giả vờ và điều trị ở 5Hz hay 20Hz. Bệnh nhân nhận được 10 buổi điều trị rTMS ở mức độ 100% MT với 16.000 kích thích trong cả 2 nhóm. Đáp ứng chống trầm cảm được coi là có khi giảm ³ 50% điểm số thang HRSD. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng trong nhóm điều trị thật sự cao hơn đáng kể ( 9/20) so với nhóm điều trị giả vờ ( 0/10). Tuy nhiên không có khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm 5Hz và 20Hz. George và cộng sự kết luận rằng rTMS làm giảm đáng kể triệu chứng trầm cảm.

Một lãnh vực tiềm năng chịu tác động lớn của rTMS là số bệnh nhân kháng thuốc và do đó là ứng cử viên của ECT. ECT là liệu pháp điều trị được chấp nhận đối với MDD kháng thuốc và MDD kèm hoang tưởng. Tỷ lệ đáp ứng với ECT cao nhất ở nệnh nhân nhóm sau44,45. Tuy nhiên ECT là một biện pháp điều trị có nhiều hạn chế. Bệnh nhân và người thân của họ thường không xem ECT là liệu pháp điều trị vì họ đã có ấn tượng xấu về ECT. Ngoài ra đặc biệt ở người già hay ở người bị kèm nhiều bệnh nội khoa ECT dễ gây tổn thương hệ thống tim mạch và hô hấp. Cuối cùng ECT có thể gây ra những thay đổi về trí nhớ có thể hồi phục nhưng thỉnh thoảng có thể dẫn đến suy giảm trí nhớ vĩnh viễn45. Còn TMS lại là một thủ thuật kết hợp với ít tác dụng phụ, không gây suy giảm trí nhớ và không đòi hởi phải gây mê. Vì thế nếu TMS có thể tạo ra hiệu quả chống trầm cảm kéo dài ở bệnh nhân MDD hoang tưởng hay kháng thuốc thì đây sẽ là một biện pháp điều trị rất hữu ích. Zyss đã tóm tắt rất khéo khả năng này khi ông ta tuyên bố “ biện pháp kích thích não sâu có thể sẽ làm chấm dứt việc sử dụng ECT “46.

Chúng tôi đã xuất bản nghiên cứu đầu tiên so sánh hiệu quả của ECT và rTMS đối với các bệnh nhân được chỉ định ECT38. trong nghiên cứu này các bệnh nhân có chỉ định ECT và bị MDD kháng thuốc được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm : sử dụng ECT hay rTMS ( trên vùng LDLPFC, ở mức độ 90% MT, 20 ngày điều trị, ở 10Hz, tổng cộng 24.000 xung từ). Đáp ứng với điều trị được phân tích qua sự thay đổi điểm số thang HRSD lẫn sự tăng chức năng được đánh giá qua thang khảo sát chức năng chung ( GAF). Bệnh nhân đáp ứng tốt bằng nhau ở cả 2 hình thức điều trị. Tuy nhiên khi đáp ứng được phân tích dựa vào sự xuất hiện hay vắng mặt của triệu chứng loạn thần thì ECT rõ ràng có hiệu quả hơn rõ rệt ở bệnh nhân MDD có loạn thần. Chúng tôi kết luận rằng theo các thông số đã sử dụng thì rTMS có hiệu quả bằng ECT ở bệnh nhân MDD không loạn thần nhưng đối với bệnh nhân MDD loạn thần thì ECT hiệu quả hơn rõ rệt. Dannon và cộng sự 47 đã thực hiện một nghiên cứu theo dõi trên những bệnh nhân này và ghi nhận rằng tỷ lệ tái phát tương tự nhau ở cả 2 nhóm ( xấp xỉ 20%). Do đó đáp ứng có lợi của rTMS kéo dài trong tối thiểu 6 tháng. Một nghiên cứu lập lại sử dụng cùng phương pháp rTMS và ECT nhưng thêm vào việc hạn chế sử dụng thuốc ( bệnh nhân ở cả 2 nhóm không sử dụng thuốc hướng thần ngoại trừ lorazepam đến 3mg/ngày) và đòi hỏi những người đánh giá phải không được biết về cách thức đang điều trị ( Grunhaus và cộng sự, dữ liệu chưa công bố). Trong nghiên cứu này một lần nửa chúng tôi lại thấy rTMS và ECT có hiệu quả giống nhau ở bệnh nhân MDD không hoang tưởng.

Những kết quả phối hợp của 2 nghiên cứu này được trình bày trong Bảng II. Các kết quả này cho thấy ECT là biện pháp điều trị ưu việt khi xem xét toàn bộ mẫu. Tuy nhiên nhận định này chỉ thật sự đúng đối với trường hợp MDD hoang tưởng và sai đối với trường hợp MDD không hoang tưởng. Trong nhóm sau rTMS và ECT có kết quả điều trị tương tự nhau. Gọi là đáp ứng với điều trị khi giảm ³ 50% điểm số thang HRSD và điểm GAF cuối cùng ³ 60.

Bảng II : đáp ứng với điều trị rTMS và ECT.

Pridmore và cộng sự 42 cũng đã tiến hành việc so sánh giữa rTMS và ECT. Họ tiến hành nghiên cứu trên 32 bệnh nhân bị MDD ( không rõ là trong bài báo của họ thì bệnh nhân hoang tưởng có bị loại ra hay không) đã đề kháng với đợt điều trị bằng thuốc chống trầm cảm trong 4 tuần. Học chia bệnh nhân ngẫu nhiên thành 2 nhóm điều trị. Những người đánh giá thì hoàn toàn không biết về phương pháp điều trị  của từng nhóm. Đáp ứng với điều trị được đánh giá qua thang HRSD. Việc điều trị được thực hiện tùy theo nhu cầu hay điều trị cho đến khi tình trạng bệnh nhân không còn được cải thiện thêm nữa thì thôi. rTMS được sử dụng ở mức độ 100% MT, 20Hz, trong 2 giây, 30 – 35 chuỗi / ngày. Tỷ lệ hồi phục giống nhau ở cả 2 nhóm và tỷ lệ % bệnh nhân cải thiện đạt trên 55% ở cả hai nhóm nhưng vẫn hơi nghiêng về ECT dù là không đáng kể. Các tác giả kết luận rằng rTMS cũng có hiệu quả chống trầm cảm như ECT. Janicak và cộng sự chia ngẫu nhiên 25 bệnh nhân bị trầm cảm chủ yếu và đang là ứng cử viên thích hợp cho liệu pháp ECT thành hai nhóm : một nhóm sử dụng rTMS ( 10 – 20 điều trị, 10Hz, 110% MT áp dụng ở phía trên vùng LDLPFC với tổng cộng 10.000 – 20.000 kích thích) hay một đợt ECT 2 bên thái dương ( 4 – 12 lần). Họ thấy rằng tỷ lệ cải thiện khi so sánh với điểm số thang HDRS lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu thì không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm ( nghĩa là 55% đối với nhóm rTMS so với 64% ở nhóm ECT [ NS ]). Gọi là có đáp ứng khi giảm ³ 50% so với điểm số lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu và điểm cuối cùng thang HDRS < 8, không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Các tác giả này kết luận rằng ECT hai bên thái dương và rTMS có hiệu quả chống trầm cảm tương tự nhau.

Trong cố gắng nhằm khái quát hoá trình độ sử dụng TMS ở bệnh nhân MDD Sackeim48 kết luận rằng cả 2 hình thức điều trị sTMS và rTMS ( đối với LDLPFC) đều có “ hiệu quả chống trầm cảm quan trọng hơn hẳn các biện pháp giả vờ “ tuy nhiên ông vẫn tự hỏi rằng liệu đã thu thập đủ bằng chứng xác nhận ích lợi lâm sàng của TMS ở bệnh nhân MDD chưa. Ong đề nghị hai hướng nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ vấn đề : một là cố gắng xác định sự khác biệt giữa các cá nhân nhằm có thể dự đoán được đáp ứng và hai là tối ưu hoá các thông số trong việc thực hành TMS.

Không còn nghi ngờ gì nữa các nghiên cứu xuất bản trong vòng 2 năm gần đây đã cung cấp ngày càng nhiều bằng chứng về hiệu quả của rTMS đặc biệt là đối với trường hợp MDD không hoang tưởng. Điều lý thú là vài nghiên cứu đã xác nhận rằng rTMS có thể có hiệu quả bằng ECT. Chưa có nghiên cứu nào được công bố thực hiện việc so sánh đồng thời hiệu quả lâm sàng và tác động lên khả năng nhận thức của rTMS và ECT. Tuy nhiên từ các bằng chứng ở các công trình đã công bố cho đến nay dường như rTMS không có các tác động tiêu cực lên khả năng nhận thức và trí nhớ 49 trong khi ECT thì có tác động rõ rệt và có thể kéo dài trên các lãnh vực chức năng này50,52. Trên nền tảng các nghiên cứu mà chúng tôi đã tổng quan có lẽ chúng ta nên bổ sung rTMS vào kho vũ khí điều trị đối với bệnh nhân trầm cảm nặng nhất là trong trường hợp có chỉ định ECT.

HIỆU QUẢ CỦA TMS ĐỐI VỚI SỰ KÍCH THÍCH VỎ NÃO.
Làm cách nào mà sự kích thích từ những vùng kín đáo ở vỏ não vùng trước trán lại có thể gây ra hiệu quả chống trầm cảm vẫn còn là một câu đố đầy hấp dẫn. Số lượng các nghiên cứu trên mô hình động vật nhằm tìm hiểu cơ chế tác động của ECT vẫn đang tăng lên đều đặn và các bạn nên đọc các ấn bản gần đây để tìm hiểu chủ đề này một cách toàn diện hơn53,55. Trong khuôn khổ bài này chúng tôi tự giới hạn chỉ tổng quan các nghiên cứu được thực hiện trên người về tính kích thích của vỏ não có liên quan đến tác động của TMS trên người.

Tính kích thích của vỏ não ở bệnh nhân MDD.
Đo tính kích thích của vỏ não có thể là một công cụ khảo sát tình trạng sinh lý thần kinh của não. Có thể hiệu quả điều trị của TMS đạt được là nhờ thông qua các thay đổi về chuyển hoá và tính kích thích của vỏ não bị kích thích do TMS gây ra56.

Tính kích thích của vỏ não ở bệnh nhân trầm cảm chủ yếu có thể được đánh giá tại 2 thời điểm : bắt đầu tham gia nghiên cứu và sau khi điều trị bằng TMS. Khảo sát lần đầu sẽ cung cấp thông tin về tình trạng cơ bản của vùng vỏ não vận động ở bệnh nhân trầm cảm trong khi khảo sát lần hai nhằm ghi nhận các hiệu quả của việc điều trị. Mặc dù trong trầm cảm thì TMS được sử dụng trên vùng vỏ não trước trán nhưng người ta cũng nhận thấy kích thích vùng LDLPFC cũng có tác động lên tính kích thích của vùng vỏ não vận động. Rollnick và cộng sự 57 đã nhận thấy rTMS ở 5Hz và 90% MT trên vùng LDLPFC sẽ làm giảm MEP ở những vùng kích thích TMS xung đơn trên vỏ não vận động. Các tác giả giả thiết rằng tác dụng ức chế có thể do sự đối kháng giữa thùy đỉnh và trán ( sự liên kết vận động trước trán) hay do theo sau sự hoạt hoá các phóng chiếu dưới vỏ.

Một số phương pháp có thể được sử dụng nhằm khảo sát tính kích thích của vỏ não13,56. Trong lãnh vực trầm cảm chủ yếu đã có nhiều báo cáo về sự đo MT, các thay đổi về biên độ MEP với đường cong input – output, sự thuận lợi của MEP sau khi vận động, kích thích xung đôi và tác động lên giai đoạn yên lặng EMG sau kích thích. Bảng III trình bày các định nghĩa về các trắc nghiệm kích thích vỏ não khác nhau đã được sử dụng để thám sát trong trầm cảm chủ yếu.

Bảng III : định nghĩa về các trắc nghiệm được sử dụng để khảo sát tính kích thích vỏ não. TMS : kích thích từ xuyên sọ. MEP : điện thể khởi phát vận động.