Mục tiêu:

Rối loạn giấc ngủ là than phiền chính và triệu chứng chủ yếu của rối loạn trầm cảm. Khảo sát biểu đồ giấc ngủ đã cho thấy rằng ngoài mất tính liên tục của giấc ngủ ra, giấc ngủ ở trầm cảm đặc trưng bởi giảm giấc ngủ sóng chậm và mất sự ức chế giấc ngủ REM, với thu ngắn thơi gian tiềm phục của giấc ngủ, kéo dài thời kỳ ngủ đầu tiên và làm tăng độ sâu của giấc ngủ.

Phương pháp:
Công việc thực nghiệm của chúng tôi tập trung trên giả thuyết tương tác hổ tương của sự điều hoà giấc ngủ NREM và giấc ngủ REM như là một mô hình để giải thích các đặc điểm chính của giấc ngủ của người trầm cảm.

Kết quả:
Đồng ý với nguyên tắc chính của mô hình này, việc cho các chất tác động lên hệ cholinergic làm rút ngắn thời gian tiềm phục giấc ngủ REM ở người khỏe mạnh và đưa một sự mất ức chế giấc ngủ REM đủ mạnh hơn ở bệnh nhân trầm cảm. Sự thay đổi chu kỳ thức ngủ, như là thiếu ngủ hay ngủ trước giờ bình thường, làm cải thiện các triệu chứng trầm cảm.

Kết luận:
Các dữ liệu này chỉ ra một quan hệ theo hai hướng có ý nghĩa giữa giấc ngủ, thay đổi giấc ngủ và trầm cảm.

Mối quan hệ giữa mất ngũ và trầm cảm
Hơn 90% bệnh nhân trầm cảm than phiền khó ngủ, thường thức giấc giữa đêm và thức giấc sáng sớm. Vì vậy trầm cảm được xem như một trong các nguyên nhân nổi bật của mất ngủ. các số liệu dịch tể ở các bệnh nhân trong thực hành y khoa đa khoa cho thấy rằng khả năng bị trầm cảm tăng gấp bốn lần ở các bệnh nhân bị mất ngủ nặng. Các nghiên cứu dịch tể theo thời gian (xem hình 1) chỉ ra rằng mất ngủ có thể là một yếu tố nguy cơ đáng chú ý đối với việc xuất hiện trầm cảm sau đó.

Các dữ liệu này đưa ra các giải thích khác nhau. Một mặt, mất ngủ có thể được xem là một triệu chứng tiền triệu hay là dự đoán cho rối loạn trầm cảm phát triển sau đó. Quan điểm này đã được Perlis và cs đưa ra, họ đã cho rằng rối loạn giấc ngủ tự chẩn đoán là một triệu chứng tiền triệu trong 5 tuần trước khi tái phát trầm cảm. Các nghiên cứu khác nhấn mạnh tầm quan trọng của sự ổn định nhịp thức ngủ và môi trường ngủ thích hợp để ngăn ngừa các tái phát của các bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực ổn định. Đã biết rõ rằng mất ngủ là một yếu tố nguy cơ quan trọng  để xuất hiện hưng cảm ở các bệnh nhân lưỡng cực.

Hơn nữa, chính mất ngủ mãn tính có thể trở nên là một yếu tố xác đáng để kích hoạt trầm cảm. Các bệnh nhân mất ngủ có thể bị cảm thấy không được giúp đở và thất vọng như là hậu quả của các nổ lực chống lại tình trạng mất ngủ của họ. Trãi nghiệm về việc rất nổ lực để ngủ không thành có thể đưa đến ‘tình trạng bị bỏ rơi`, điều này được xem như là một mô hình giá trị đối với việc đưa đến trầm cảm. Vì vậy Ford và Kamerow đề nghị rằng điều trị sớm, đủ cho các rối loạn giấc ngủ có thể mang đến một cơ hội cho việc ngăn ngừa các rối loạn tâm thần.

Hình 1: quan hệ giữa giấc ngủ và trầm cảm: bằng chứng từ năm nghiên cứu dịch tể. Trong mẫu dân số của các nghiên cứu này đã được khảo sát tối thiểu hai điểm 1 – 3 năm. Các OR cho thấy ở các hình chỉ ra yếu tố nguy cơ trầm cảm ở những người mất ngủ, không trầm cảm tại thời điểm khởi đầu và ở quá trình theo dõi so với những người không mất ngủ tại thời điểm khởi đầu.

Nghiên cứu biểu đồ giấc ngủ ở trầm cảm
Nghiên cứu điện não đồ giấc ngủ hệ thống ở các bệnh nhân trầm cảm chưa điều trị thuốc với sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán vận hành được đề xuất bởi David Kupfer. Ngoài  rối loạn về tính liên tục của giấc ngủ ra, giảm giấc ngủ sóng chậm (SWS) và giảm thời gian giữa khởi phát giấc ngủ và thời điểm xãy ra giấc ngủ REM đầu tiên đã được chứng minh. Các đặc điểm bất thường khác được bổ sung bao gồm tăng giấc ngủ REM, kéo dài thời gian giấc ngủ REM đầu tiên và tăng số chuyển động mắt trong các giấc ngủ REM (như là độ sâu giấc ngủ REM) ( xem hình 2). Khởi đầu, giảm thời gian tiềm phục giấc ngủ REM được thừa nhận là một yếu tố quan trọng sinh học cho trầm cảm tiên phát. Các nghiên cứu sâu hơn ở vấn đề này không xác nhận điều này – bây giờ, sự mất ức chế giấc ngủ REM cũng được ghi nhận ở bệnh nhân trầm cảm thứ phát không sầu uất và ở các bệnh lý tâm thần khác.
Hình 2: biểu đồ giấc ngủ ở một bệnh nhân trầm cảm nữ chưa dùng thuốc và ở một người nữ khỏe mạnh đối chứng. So sánh ở người khỏe mạnh, biểu đồ giấc ngủ của bệnh nhân này cho thấy nhiều đặc điểm điển hình của giấc ngủ ở trầm cảm: giảm tính liên tục của giấc ngủ, mất ức chế giấc ngủ REM và giảm giấc ngủ sóng chậm.

Mô hình tương tác hổ tương của điều hòa giấc ngủ NREM và giấc ngủ REM
Một giả thuyết quan trọng giải thích các bất thường giấc ngủ ở trầm cảm ở mức sinh học thần kinh được gọi là mô hình tương tác hổ tương của điều hòa giấc ngủ được đề nghị bởi Hobson và McCarley. Các nghiên cứu ở động vật cho thấy một cách thuyết phục rằng các tế bào thần kinh hệ aminergic ức chế giấc ngủ REM (các tế bào thần kinh ‘tắt’ giấc ngủ REM), trái lại các tế bào thần kinh hê cholinergic kích thích giấc ngủ REM (các tế bào thần kinh ‘bật’ giấc ngủ REM). Phiên bản đầu tiên của mô hình này đề nghị rằng các nhóm tế bào thần kinh này được định vị ở thân não và các tế bào thần kinh hệ noradrenergic chính ở locus coeruleus và các tế bào thần kinh hệ serotonine (các tế bào thần kinh ‘tắt’ giấc ngủ REM) ở dorsal raphé ức chế giấc ngủ REM. Trái lại các tế bào thần kinh hệ cholinergic (các tế bào thần kinh ‘bật’ giấc ngủ REM) ở võ cầu não kích thích và duy trì giấc ngủ REM. Mô hình này đã được thay đổi sau đó và bây giờ cho rằng hệ cholinergic, ở khắp nơi hệ thần kinh trung ương, làm phát sinh và duy trì giấc ngủ REM (xem hình 3)

Hoạt động hệ aminergic bị ức chế (sự ức chế)

Hoạt động hệ cholinergic gia tăng (kích thích)

Hệ aminergic
Hệ cholinergic

Hình 3: Mô hình tương tác hổ tương (a) của giấc ngủ NREM và giấc ngủ REM được mô tả bởi Hobson và McCarley; các nhóm tế bào hệ cholinergic ở vùng gigantocellular của tegmentum và các tế bào hệ noradrenaline ở locus coeruleus và các tế bào hệ serotonie ở dorsal raphé tương tác và tạo ra loại giấc ngủ REM và giấc ngủ NREM. Ơ trầm cảm, một thay đổi thăng bằng hệ aminergic – hệ cholinergic đưa đến khởi phát của giấc ngủ REM đầu tiên

Khảo sát ở những người khỏe mạnh với các chất ức chế men cholinesterase physostigmine, galanthamine, SDZ-ENA 713 và arecoline chủ vận muscarine, pilocarpine, RS86, SDZ 210-086 và tacrine chứng minh rằng tất cả các chất cholinergic làm rút ngắn thời gian tiềm phục giấc ngủ REM và chỉ có arecoline làm giảm giấc ngủ sóng chậm –SWS.

Một vài nghiên cứu khảo sát tính thay đổi khía cạnh mô hình không thăng bằng noradrenergic/serotonergic này. Alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) làm ức chế việc tổng hợp catecholamine, vì vậy gây ra các bất thường giấc ngủ REM ở người khỏe mạnh. Các nghiên cứu về thử nghiệm gây kiệt quệ tryptophan chỉ tạo ra một phần các bất thường giấc ngủ như ở trầm cảm.

Thử nghiệm giả thuyết về tình trạng siêu nhạy cảm hệ cholinergic ở trầm cảm, một số các nghiên cứu dược lý được thực hiện ở các bệnh nhân trầm cảm và ở các bệnh nhân có bệnh tâm thần khác với dùng các kích thích hệ cholinergic khác nhau. Với physostigmine, chúng tôi không tìm thấy hiện tượng rút ngắn thời gian tiềm phục giấc ngủ REM ở các bệnh nhân trầm cảm, nhưng có gia tăng tỷ lệ thức giấc và thức tỉnh. Với arecoline tiêm tĩnh mạch trong thời kỳ giấc ngủ NREM thứ hai, Gillin và cs chứng minh hiện tượng giảm mạnh có ý nghĩa của khoảng cách thời gian này ở các bệnh nhân trầm cảm so với các người khỏe mạnh. Các kết quả này không được ghi nhận với pilocarpine.

Ơ chính các nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi khảo sát tác động của chất đối vận hệ muscarine RS86 trên giấc ngủ so với giả dược ở nhóm người khỏe mạnh có kiểm soát, ở các bệnh nhân trầm cảm, ở các bệnh nhân có rối loạn ăn uống, ở các bệnh nhân có rối loạn nhân cách, ở các bệnh nhân có rối loạn lo âu và các bệnh nhân tâm thần phân liệt. Hầu hết các kết quả cho thấy tác động của RS 86 trên thời gian tiềm phục giấc ngủ REM ở bệnh nhân trầm cảm, với hơn 60% các trường hợp biểu lộ giấc ngủ khởi phát các giấc ngủ REM (SOREMP= thời gian tiềm phục giấc ngủ REM <= 25 phút). Một tỷ lệ cao SOREMP cũng xãy ra ở các bệnh nhân tâm thần phân liệt. Điều này không ủng hộ giải thích rằng tình trạng siêu nhạy cảm hệ cholinergic là rất đặc hiệu cho trầm cảm rỏ ràng. Hơn nữa, không có trường hợp nào trong nhóm có chẩn đoán tâm thần khác biểu lộ đáp ứng giấc ngủ REM mạnh như thế như ở nhóm bệnh nhân trầm cảm. Liên quan với độ sâu giấc ngủ REM, một sự gia tăng dễ nhận thấy hiện diện chỉ ở bệnh nhân trầm cảm, nhưng không gặp ở bất cứ các trường hợp của các nhóm khác.
Thực hiện một cách tiếp cận khác, Sitaram và cs, Nurnberger và cs chứng minh rằng kích thích hệ cholinergic trong thời gian ngủ với arecoline làm rơi vào giấc ngủ REM nhanh hơn ở các bệnh nhân trầm cảm hồi phục so với các người khỏe mạnh. Ngay cả ở những người cảm xúc bình thường có tiền sử gia đình có bệnh rối loạn cảm xúc cho thấy một gia tăng đáp ứng của hệ thống giấc ngủ REM. Trong một nghiên cứu phả hệ, Sitaram và cs chứng minh rằng các cá nhân có quan hệ đời thứ nhất về bệnh cảm xúc có bệnh cảm xúc tiên phát và có đáp ứng gây giấc ngủ REM do hiện tượng siêu nhạy cảm với arecoline cho thấy gây giấc ngủ REM do hệ cholinergic nhanh hơn ở các trường hợp chỉ có quan hệ với người có rối loạn cảm xúc. Những kết quả này được giải thích như là một bằng chứng hiện tượng siêu nhạy cảm với hệ cholinergic hay cũng như  là một nét đặc trưng hay một yếu tố cơ địa của bệnh cảm xúc.

Schreiber và cs khảo sát các người nguy cơ cao, như là các người khỏe mạnh có tiền sử gia đình về trầm cảm với như thế họ có nguy cơ cao bị trầm cảm ở tuổi cao sau này. Các người này cho thấy khởi phát các giấc ngủ REM thường xãy ra hơn sau khi thử nghiệm gây giấc ngủ REM do hệ cholinergic so với người khỏe mạnh. Các kết quả tương tự đã được ghi nhận bởi Lauer và cs. Hoặc loại giấc ngủ giống trầm cảm này chỉ ra rằng một nguy cơ cao bị trầm cảm hoặc các bệnh tâm thần khác có thể chỉ được trả lời bởi các nghiên cứu sâu hơn.
Hơn nữa, bằng chứng thực nghiệm thì không liên quan rõ ràng với tình trạng/ đặc điểm của vấn đề tranh cải. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng giấc ngủ, đặc biệt điều hoà giấc ngủ REM, khuynh hướng trở nên bình thường ở các bệnh nhân thuyên giảm. Hơn nữa, các bệnh nhân thuyên giảm này không dùng thuốc trong một khoảng thời gian trung bình trong ba năm và không có triệu chứng trầm cảm trong cả một thời gian dài.
Tính đúng đắn của mô hình tương tác hổ tương cho lý thuyết căn nguyên hay sinh lý bệnh cho trầm cảm dựa trên các nghiên cứu chứng minh rằng các trung tâm thần kinh liên quan đến sự điều hoà của giấc ngủ REM được liên kết với các vùng não cao cấp, ví dụ như ở hệ viền. Locus coeruleus và dorsal raphé là các phần chính yếu của hệ thần kinh monoamine thuộc hệ thần kinh trung ương. Giấc ngủ REM sinh ra từ các tế bào thần kinh hệ cholinergic liên quan với các tế bào thần kinh hệ cholinergic ở các vùng não cao cấp. Vì vậy, sự mất điều hoà giấc ngủ REM có thể đóng vai trò như là một màn hình hiển thị quá trình hoá học thần kinh liên quan sự điều hoà cảm xúc.
Sự kiện hấp dẫn nhất về mô hình tương tác hổ tương là nó có các liên hệ rỏ ràng với các tiếp cận  sinh học tâm thần khác đối với trầm cảm. Độc lập với các kết quả về giấc ngủ ở trầm cảm, Janowsky và các đồng tác giả đã trình bày chính xác và rõ ràng mô hình thăng bằng hệ cholinergic –hệ aminergic về các rối loạn cảm xúc là sự mất thăng bằng chất dẫn truyền thần kinh trung ương với gia tăng hoạt động hệ cholinergic ở trầm cảm. Hoà hợp với mô hình này, tất cả các can thiệp điều trị triệt hạ giấc ngủ REM và, vì vậy, hiệu chỉnh sự thăng bằng các chất dẫn truyền thần kinh phụ trách được hy vọng có các tác dụng chống trầm cảm. Một ý kiến hợp nhất về giả thuyết mất thăng bằng của trầm cảm và mô hình tương tác hổ tương của điều hoà giấc ngủ REM đã được đề nghị bởi McCarley. Hơn nữa, một khuyết điểm của mô hình này là không thể giải thích các tính chất chống trầm cảm của thiếu ngủ toàn bộ hay tác dụng tích cực của thiếu ngủ kết hợp và quá trình ngủ trước giờ bình thường ở các bệnh nhân trầm cảm. Vì vậy, dựa trên các nghiên cứu ở động vật, chúng tôi đề nghị rằng ngoài một siêu chu kỳ của tương tác hệ cholinergic/hệ aminergic (biểu hiện qua chu kỳ NREM/REM trong ban đêm) ra, tương tác của các chất dẫn truyền thần kinh hệ cholinergic/hệ aminergic được gỉa định đáng giá nhất cho sự điều chỉnh chu kỳ hàng ngày.
Tác động của thay đổi giấc ngủ ở trầm cảm
Trị liệu thiếu ngủ
Kể từ các báo cáo ban đầu của Schulte và cs, tác dụng điều trị của thiếu ngủ toàn bộ (TSD) cho trầm cảm đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu. Wu và Bunney thực hiện một nghiên cứu phân tích khối về các nghiên cứu thiếu ngủ và kết luận rằng 50-60% các bệnh nhân trầm cảm biểu hiện một cải thiện tạm thời về khí sắc sau TSD. Bởi vì khoảng 80% các trường hợp tái phát trầm cảm sau khi đáp ứng với TSD sau đêm ngủ kế tiếp, nên lợi ích lâm sàng của trị liệu này bị giới hạn. Tuy nhiên, từ quan điểm nghiên cứu, thiếu ngủ toàn bộ đưa ra một cơ hội liên quan đến việc xãy ra nhanh việc thay đổi khí sắc đồng thời với các thay đổi các dữ liệu sinh học.
Một biểu hiện hoà hợp của sự thay đổi của khí sắc ban đêm tích cực với một sự  thay đổi tự phát về phía buổi trưa và buổi tối tiên lượng một đáp ứng tích cực với thiếu ngủ toàn bộ. Hơn nữa,  với sự tán thành với các tác giả khác, chúng tôi quan sát thấy rằng các trường hợp đáp ứng với thiếu ngủ toàn bộ, trái ngược với các trường hợp không đáp ứng, biểu lộ một sự kéo dài thời gian tiềm phục giấc ngủ REM sau trị liệu thiếu ngủ toàn bộ.
Các nghiên cứu hình ảnh do phát sáng các positron (PET) đã phát hiện rằng các trường hợp đáp ứng thiếu ngủ toàn bộ đã có một chuyển hoá cao glucose ở gyrus cingulate lúc khởi đầu, đã trở thành bình thường sau TSD. Các kết quả tương tự đã được báo cáo bởi Volk và cs thực hiện hình ảnh cắt lớp do phát sáng photon đơn (SPECT) trước và sau thiếu ngủ. thật thú vị đã ghi nhận rằng sự chuyển tín hiệu ở gyrus cinguli bị chi phối bởi các chất dẫn truyền thần kinh thuộc hệ cholinergic, nó liên quan ở sự điều hoà giấc ngủ REM.
Ngoài các mô hình sinh học thời khắc giải thích tác dụng điều trị của thiếu ngu ra, các giả thuyết hoá học thần kinh cũng đã được đề xuất. Ebert và Berger so sánh khởi phát nhanh của thay đổi khí sắc được quan sát với thiếu ngủ của tác dụng của các chất kích thích tâm thần, đem lại chủ yếu các tác dụng tích cực trên khí sắc qua kích thích hệ dopamine. Một mô hình khác tập trung trên vai trò của adenosine điều hoà thần kinh ức chế, mà bây giờ đã được chấp nhận rộng rãi ở điều hoà giấc ngủ. Các tế bào thần kinh hệ cholinergic ức chế giấc ngủ sóng chậm –SWS hình như đặc biệt có khuynh hướng ức chế bởi adenosine, qua trung gian bởi thụ thể A1 của adenosine. Vì vậy, các chất làm gia tăng nồng độ adenosine ở não hay bắt trước các hoạt động của nó tại thụ thể A1 đẩy mạnh giấc ngủ sóng chậm –SWS (sóng delta chiếm ưu thế), trong khi các chất phong bế  thụ thể A1 như là caffeine ức chế giấc ngủ sóng chậm và làm tăng sự thức tĩnh. Bởi vì nồng độ adenosine làm tăng   thức tĩnh có phạm vi chọn lọc ở vùng hệ cholinergic ở đáy vùng não trước ( ít được ghi nhận ở vùng vỏ não), nhưng không xãy ra ở các vùng não khác và trở nên bình thường chậm dần với giấc ngủ hồi phục. Adenosine được xem như là một tìm kiếm lâu dài- đối với trách nhiệm ‘yếu tố giấc ngủ’ cho sự thay đổi chu kỳ hàng ngày về giấc ngủ. Thiếu ngủ làm tăng không chỉ nồng độ adenosine ở não bộ mà còn đưa đến sự điều hoà lên của các thụ thể A1 của adenosine, làm cũng cố tác dụng gây ngủ của adenosine. Sự điều hoà lên của các thụ thể A1 này là một sự nghịch lý, mặc dù có mặt sự tăng nồng độ của chất đối vận (adenosine), như tăng kích thích bởi chất đối vận đưa đến điều hoà xuống của các thụ thể cách bình thường. Chúng tôi sẽ giải thích sự nghịch lý này qua hành động trực tiếp của adenosine qua lối các thụ thể A1 gây ở các tế bào thần kinh đệm tăng tạo thành và phóng thích interleukin-6 tạo nên sự điều hoà lên của các thụ thể A1. Tăng nồng độ của adenosine ở não bộ và điều hoà lên các thụ thể A1 của adenosine liên quan cũng được quan sát sau trị liệu gây co giật-ECT. Vì vậy, chúng tôi đã đề nghị rằng sự điều hoà lên của các thụ thể A1 có thể là phương tiện của các tác động chống trầm cảm của cả thiếu ngủ và ECT và cũng có thể liên quan đến cơ chế của tác động chống trầm cảm của carbamazepine, thuốc này tác động  như là một chất đối vận thụ thể A1 và vì vậy cũng điều hoà lên thụ thể A1. Biện hộ cho vai trò của các thụ thể A1 adenosine trong sự đáp ứng với thiếu ngủ và ECT có nguồn từ một số bằng chứng, như là tăng sóng delta ở EEG, quả vậy có liên quan với phạm vi tác động chống trầm cảm của ECT. Hơn nữa, hiện tượng trở lại bình thường của trị liệu mất ngủ toàn bộ của tỷ lệ chuyển hoá trước điều trị ở cingular trước cao cấp ở những trường hợp đáp ứng điều trị và giảm dòng chảy vùng não bộ và chuyển hoá glucose sau đáp ứng với ECT có thể được giải thích bằng tăng tác động ức chế của adenosine. Một cơ chế có tiềm năng rõ ràng của các tác động chống trầm cảm của hoạt hoá các thụ thể A1 adenosine là sự ức chế của các tế bào thần kinh của hệ cholinergic ở vùng đáy não trước ở hướng đồng ý với mô hình mất thăng bằng hệ cholinergic – aminergic của các rối loạn cảm xúc.
Thiếu ngủ ở giấc ngủ REM
Dựa trên các quan sát về sự triệt hạ giấc ngủ REM ở hầu hết các thuốc chống trầm cảm, vấn đề đưa ra là hoặc tác động dược lý này có thể là điều kiện tất yếu – hoặc là cơ chế tác động cơ bản của hành động của điều trị chống trầm cảm. Vogel và cs. Đã kiểm tra giả thuyết này ở các bệnh nhân trầm cảm nội sinh qua việc thiếu giấc ngủ REM mà không có can thiệp dược lý bằng việc thức vào ban đêm chọn lọc trong thời gian ba tuần. Trị liệu thực nghiệm này đưa đến giảm 50% giấc ngủ REM và đã cho thấy đáp ứng trị liệu chống trầm cảm như khi điều trị với imipramine. Một nhóm bệnh nhân kiểm soát đã làm mất giấc ngủ NREM qua việc thức giấc chọn lọc đã không thấy bất cứ cải thiện lâm sàng nào.
Chỉ một nghiên cứu cố gắng kiểm chứng các kết quả của Vogel và cs với phương pháp nghiên cứu cải thiện. Thiếu ngủ giấc ngủ REM chọn lọc được so sánh với cùng số lượng thức giấc cân bằng tốt đưa đến thiếu ngủ NREM ở các bệnh nhân trầm cảm. Phù hợp với kết quả của Vogel, thiếu giấc ngủ REM tạo nên tác dụng chống trầm cảm. Hơn nữa, nhóm thiếu ngủ NREM cho thấy một tác dụng chống trầm cảm rõ ràng. Trong nghiên cứu này đã tìm thấy cả những điều kiện thực nghiệm làm tăng thời gian của các giấc ngủ NREM và vì vậy có thể xác nhận điều này là cơ chế căn nguyên của tác động.
Các thay đổi khác của chu kỳ thức ngủ
Một tiếp cận quan trọng cho nghiên cứu tác động của giấc ngủ trên khí sắc trầm cảm là  ‘kiểu ngủ chợp mắt’ sau mất ngủ thành công. Các báo cáo nhỏ cho thấy rằng chính các thời kỳ rất ngắn của giấc ngủ trong các lúc thiếu ngủ duy trì các tác động tích cực của quá trình thiếu ngủ. Trong một nghiên cứu thử nghiệm, chúng tôi khảo sát tác động giấc ngủ ngắn lúc một giờ trưa trên khí sắc. Hầu như nữa số bệnh nhân tái phát khí sắc trầm cảm sau giấc ngủ ngắn và hầu hết các bệnh nhân này có giấc ngủ REM trong các giấc ngủ ngắn này.
Trong một số thử nghiệm sau đó, chúng tôi cố gắng xác nhận hai giấc ngủ REM đầu tiên có tác dụng gây trầm cảm của các giấc ngủ ngắn. Tác động của các giấc ngủ ngắn trên khí sắc được khảo sát lúc 5 giờ sáng và 9 giờ sáng và 3 giờ chiều. Không có nghiên cứu nào trong số các nghiên cứu này xác nhận sự liên quan giữa xãy ra giấc ngủ REM và tình trạng thay đổi khí sắc tiêu cực. Hơn nữa, đã có ghi nhận rằng các giấc ngủ ngắn ở buổi sáng  đã gây tổn hại đến khí sắc nhiều hơn các giấc ngủ ở buổi trưa. (xem hình 4)

Hình 4: Kết quả từ các nghiên cứu về các giấc ngủ ngắn: diễn tiến xấu hơn của khí sắc do giấc ngủ ngắn lúc 9 giờ sáng, 13 giờ chiều và 15 giờ chiều.

Dựa trên các kết quả của các nghiên cứu về giấc ngủ ngắn và các kết quả đầu tiên  cho thấy rằng thiếu ngủ một phần ở nữa sau của đêm chứ không phải nữa đầu của đêm có tác động chống trầm cảm. Chúng tôi chứng nhận, dựa trên’ ‘mô hình trùng hợp nội tại’, rằng giấc ngủ có một tác động gây trầm cảm chỉ trong một vùng thời gian tối ưu ở các giờ vào sáng sớm. Dựa trên giả định rằng tránh ngủ ở các giờ vào sáng sớm là rất quan trọng cho tác động thiếu ngủ, chúng tôi đã trình bày một đề cương kết hợp thiếu ngủ và giấc ngủ trước giờ bình thường. (xem hình 5)

Hình 5: Thiết kế của các nghiên cứu thiếu ngủ và ngủ trước giờ bình thường

Các bệnh nhân trầm cảm có đáp ứng tích cực với thiếu ngủ một đêm được tiếp tục duy trì ở thời gian biểu ngủ trước giờ bình thường, cho phép họ ngủ từ 5 giờ chiều cho đến nữa đêm sau khi thiếu ngủ một đêm. Sau đó, ngủ trước giờ bình thường chuyển về giai đoạn ngủ bình thường trong vòng một tuần. Ơ một vài nghiên cứu đã cho thấy trị liệu kết hợp thiếu ngủ và ngủ trước giờ bình thường có thể duy trì các tác động tích cực của thiếu ngủ khoảng 60-75% của các trường hợp đáp ứng, so với một tỷ lệ đáp ứng 40% trong điều kiện kiểm soát (‘ngủ muộn hơn giờ bình thường’) (xem hình 6)

Hình 6: Các kết quả của nghiên cứu về ngủ trước hơn giờ bình thường đối với thời kỳ ngủ muộn hơn giờ bình thường. Dữ liệu trích từ Riemann và cs. 1999.

Kết luận và hướng phát triển
Hiện tại, vẫn không có một mô hình thuyết phục hoàn toàn cho việc giải thích tất cả sự thay đổi điển hình ở EEG giấc ngủ của các người trầm cảm và cơ chế tác động của thay đổi giấc ngủ. Hy vọng đầu tiên rằng khảo sát về giấc ngủ có thể là công cụ lượng giá cho chẩn đoán phân biệt trong tâm thần, mà điều này vẫn còn thiếu, bởi vì nhiều nghiên cứu ở các quần thể bệnh nhân tâm thần khác nhau đã nghi ngờ các đặc thù của những bất thường của giấc ngủ REM và giấc ngủ sóng chậm giảm đối với trầm cảm. Chỉ thử nghiệm trên hệ cholinergic về giấc ngủ với RS86 mang ý nghĩa một quá trình thực nghiệm, cho thấy độ đặc hiệu cao cấp và tính nhạy cảm có thể chấp nhận khi xem xét các đặc tính của giấc ngủ REM.
Hơn nữa, nghiên cứu về giấc ngủ ở trầm cảm đã tạo ra một khối dữ liệu khổng lồ và kết quả lý thuyết thành công liên quan căn nguyên và sinh lý bệnh của trầm cảm.
Cho các nghiên cứu sâu hơn, chúng tôi đề nghị rằng nghiên cứu về giấc ngủ REM được kết nối chặt chẽ hơn với các nghiên cứu về giấc ngủ NREM, đặc biệt giấc ngủ sóng chậm, để tiếp cận  một cái nhìn đủ hơn về hai trạng thái độc lập này của giấc ngủ. Các vấn đề sâu hơn là phải tập trung cho việc hiểu rỏ hơn giấc ngủ ở trầm cảm là các tương tác giấc ngủ- nội tiết thần kinh. Cho đến bây giờ, các tiếp cận khác nhau liên quan chất dẫn truyền thần kinh, nội tiết thần kinh và khía cạnh sinh học thời khắc được hiếm khi nghiên cứu đồng thời ở trên một quần thể bệnh nhân. Các lý thuyết liên hệ các lĩnh vực nghiên cứu khác nhau vẫn còn lác đác. Các nghiên cứu với mô hình động vật về trầm cảm thì cần thiết để hình thành và thử nghiệm các lý thuyết liên quan nhiều lĩnh vực về trầm cảm từ một quan điểm sinh học.
Lĩnh vực hình ảnh thần kinh kết hợp với nghiên cứu giấc ngủ đã đưa ra các viễn cảnh hấp dẫn cho hiểu biết về trầm cảm và các bất thường giấc ngủ liên quan. Cuối cùng, nhưng không phải là tối thiểu, một ý thức sâu sắc về các mối quan hệ giấc ngủ – trầm cảm có thể đến từ các nghiên cứu sinh học phân tử được gọi là ‘các gen đồng hồ’. Bunney va Bunney, đã tổng kết y văn nhằm vào các cơ bản di truyền của đồng hồ nhịp hàng ngày và nghiên cứu nhịp sinh học của trầm cảm, kết luận rằng các bất thường nhịp sinh học 24 giờ ở trầm cảm rỏ ràng có thể liên quan với sự biến đổi của các gen đồng hồ.
Các kết quả của các thử nghiệm về thiếu ngủ và các thử nghiệm về ngủ trước giờ bình thường cho một số bằng chứng đối với tính xác đáng trị liệu của nghiên cứu giấc ngủ ở trầm cảm.