ĐIỀU TRỊ CHỐNG TRẦM CẢM  BẰNG TIANEPTINE  LÀM GIẢM SỰ TỰ HỦY TẾ BÀO Ở HỒI RĂNG VÙNG HẢI MÃ VÀ VỎ NÃO VÙNG THÁI DƯƠNG.
TỪ QUAN TRỌNG : 

Tế bào thần kinh đệm, vùng hải mã, trầm cảm, stress, tính linh hoạt của tế bào thần kinh, loài chuột chù sống trên cây.

Mặc dù các loại thuốc chống trầm cảm đã được sử dụng trong hơn 40 năm qua nhưng cơ chế tác động của chúng vẫn còn chưa được hiểu rõ. Ngày nay người ta tin rằng các loại thuốc chống trầm cảm gây ra các tác động sinh hoá chủ yếu bằng cách tái điều chỉnh những sai lệch về nồng độ của hai chất serotonin và norepinephrine trong khe khớp nối thần kinh. Tuy nhiên các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng gần đây cho thấy các rối loạn trầm cảm có thể kết hợp với sự giảm sút tính linh hoạt về mặt cấu trúc cũng như khả năng hồi phục tế bào và các thuốc chống trầm cảm có thể phát huy tác dụng thông qua sự điều chỉnh các rối loạn này ( Duman và cs 1999; Manji và Duman 2001; Manji và cs 2000, 2001 ).

Các thay đổi cấu trúc này ở vùng hải mã bao gồm sự tổ chức lại các tế bào tháp CA3 ( Magarinos và McEwen 1995; McEwen 2000 ) và ức chế sự tạo ra các khe khớp nối thần kinh mới trong hồi răng ( Gould và cs 1997, 1998; Heine và cs 2004 ). Cho đến nay người ta biết rất ít về quá trình tự hủy tế bào theo chương trình cùng tồn tại song hành trong vùng này. Đáng chú ý là sự giảm sút kéo dài chu kỳ tế bào hạt ở hồi răng do stress gây ra có thể là một yếu tố quan trọng thúc đẩy xuất hiện giai đoạn trầm cảm và có thể có liên quan đến sự giảm thể tích vùng hải mã vốn được quan sát thấy trong rối loạn này ( Hein và cs 2004; Sheline và cs 1996 ). Nhằm giúp trầm cảm mau hồi phục người ta đã đề xuất các biện pháp điều trị tác động tối thiểu phần nào lên việc làm tăng sự tạo ra các mô thần kinh mới trong hồi răng ( Eisch 2002; Kempermann 2002 ).

Thật sự không chỉ có các loại thuốc điều trị cổ điển như lithium và shock điện mà các nhóm thuốc chống trầm cảm mới phát hiện gần đây cũng cho thấy có sự kích thích tạo ra tế bào mới tại hồi răng ( Chen và cs 2000; Madsen và cs 2000; Malberg và cs 2000; Scott và cs 2000; Czéh và cs 2001; van der Hart và cs 2002 ). Các phát hiện này gợi ý rằng các thuốc chống trầm cảm có thể tác động lên số lượng tế bào ở vùng hải mã và / hay cách thức thích nghi để tế bào sống sót. Quan điểm này được ủng hộ bởi các dữ kiện cho thấy các thuốc chống trầm cảm gây ra tác động dinh dưỡng tế bào thần kinh / bảo vệ chống lại các yếu tố gây hại khác nhau và có thể điều hoà các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng tăng trưởng và sống còn của tế bào như là AMPC ( cyclic adenosine monophosphate ), protein gắn yếu tố phản ứng ( response element biding protein – CREB ), yếu tố dinh dưỡng tế bào thần kinh chiết xuất từ não ( BDNF ), B – cell lymphoma / leukemia – 2 ( Bcl – 2 ) và men kinase protein hoạt hoá sự phân bào ( MAP ) ( Manji và cs 2000; D’Sa và Duman 2002 ). Tuy nhiên ngược lại các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm gần đây lại cho thấy nếu cho các tế bào của vùng hải mã tiếp xúc với các thuốc chống trầm cảm ba vòng ( TCAs ) và các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin ( SSRIs ) thì chúng sẽ chết và một phần là do tự hủy theo chương trình ( Post và cs 2000 ). Mặt khác trong một mô hình thực nghiệm chia cắt mẹ con Lee và cs (2001) đã ghi nhận tác động bảo vệ của việc sử dụng fluoxetine đối với sự gia tăng do stress các tế bào dương tính gắn TUNEL ở hồi răng.

Khi nghiên cứu loài chuột chù sống trên cây bị stress mãn tính vốn là một mô hình động vật có giá trị cao trong nghiên cứu sinh bệnh lý trầm cảm ( Fuchs và Flugge 2002; van Kampen và cs 2002 ) trước đó chúng tôi đã nhận thấy thuốc chống trầm cảm tianeptine có khả năng làm trở lại bình thường cả hai hiện tượng do stress gây ra là sự giảm thể tích vùng hải mã cũng như sự ức chế tỷ lệ sinh tế bào mới (Czéh và cs 2001) tuy nhiên người ta chưa ghi nhận được thông tin nào về các thay đổi có thể có đối với hiện tượng tế bào tự hủy ở các vật thí nghiệm này. Mặc dù phần lớn các nghiên cứu khảo sát tác động của thuốc chống trầm cảm lên khả năng sống của tế bào lành mạnh, lên các động vật thí nghiệm trong hoàn cảnh bình thường nhưng các loại thuốc chống trầm cảm này lại chủ yếu phát huy hiệu quả trong khung cảnh lâm sàng ( có nghĩa là bệnh nhân thường có bệnh sử bị stress ) hay sau một thời gian uống thuốc kéo dài. Do đó chúng tôi giả thiết rằng điều trị thuốc chống trầm cảm trong thời gian dài có thể có hiệu quả bảo vệ trên mô hình trầm cảm thực nghiệm ở động vật và chúng tôi đã khảo sát tác động của điều trị tianeptine trên sự tự hủy tế bào theo chương trình ở vùng hải mã và vỏ não vùng thái dương ở loài chuột chù trưởng thành sống trên cây. Để xác định loại tế bào chết bởi quá trình tự hủy người ta sử dụng một chất đánh dấu sự thoái hoá tế  bào thần kinh là Fluoro – Jade.

TÓM TẮT PHƯƠNG PHÁP TIỂN HÀNH:

Thiết kế thực nghiệm của nghiên cứu này đã được in ra trước đây ( Czéh và cs 2001 ). Tóm tắt là người ta sử dụng trong thử nghiệm các con chuột chù đực trưởng thành khoẻ mạnh sống trên cây ( Tupaia belangeri, có tuổi trung bình là 12 ? 4 tháng, 24 con ) vốn được nuôi dưỡng tại Trung tâm linh trưởng Đức ( Gottingen, Đức). Mỗi con được nuôi trong từng ngăn riêng rẽ và được chiếu sáng với chu kỳ 12 giờ sáng / 12 giờ tối cũng như được cho ăn uống tự do thoải mái ( xem chi tiết ở tài liệu Fuchs 1999 ). Tất cả động vật thí nghiệm đều tuân theo tiêu chuẫn hướng dẫn về sức khoẻ của Viện quốc gia về việc chăm sóc và sử dụng các động vật thí nghiệm và đã được chấp thuận bởi chính quyền ở Lower Saxony, Đức. Có 3 con chuột sẽ được cho uống tianeptine ( Stablon; Servier, Courbevoir, Pháp ) dạng hoà tan trong nước. Đường uống được lựa chọn vì đây là đường sử dụng thuốc chống trầm cảm phổ biến nhất đối với bệnh nhân tâm thần. Trong nghiên cứu thử nghiệm chúng tôi quyết định hoà tan 20mg tianeptine trong 100mg nước nhằm tạo ra một dung dịch có nồng độ từ 50 – 220ng tianeptine / ml và nồng độ này tương đương với khi bệnh nhân sử dụng tianeptine ( Wagstaff và cs 2001 ). Dựa trên lượng nước trung bình hấp thu mỗi ngày là 50ml ( Michaelis và cs 2001 ) và trọng lượng trung bình cơ thể là 200g thì tính ra chuột sử dụng trung bình 50mg tianeptine / kg mỗi ngày.

Chuột được chia làm 4 nhóm : nhóm chứng đơn thuần , nhóm chứng có sử dụng tianeptine, nhóm bị stress đơn thuần và nhóm bị tress có sử dụng tianeptine ( mỗi nhóm có 6 con ). Giai đoạn đầu của cuộc thử nghiệm ( không stress ) kéo dài trong 7 ngày, trong thời gian này người ta để cho tất cả các con vật đều được yên ổn và trọng lượng cơ thể được ghi nhận mỗi ngày. Trong giai đoạn hai cũng kéo dài 7 ngày thì nhóm chuột bị stress đơn thuần và nhóm chuột bị tress có sử dụng tianeptine được cho tiếp xúc với tác nhân gây stress tâm lý xã hội mỗi ngày.

Tác động gây ra của stress tâm lý xã hội được thực hiện theo phương pháp chuẩn của chúng tôi ( Fuchs và Flugge 2002 ). Tóm tắt là một con chuột đực còn non trẻ sẽ được cho vào lồng của một con chuột đã có kinh nghiệm. Việc sống chung này sẽ gây ra sự cạnh tranh về vấn đề kiểm soát lãnh thổ và sau khi giữa chúng đã thiết lập được mối quan hệ thống trị / phụ thuộc một cách rõ ràng thì người ta phân cách chúng ra bằng một hàng rào lưới kẽm. Mỗi ngày người ta dỡ hàng rào lên trong khoảng một giờ  và 2 con chuột chỉ có thể tiếp xúc với nhau trong khoảng thời gian này. Với cách làm này con chuột phụ thuộc sẽ được bảo vệ khỏi những cuộc tấn công liên tục nhưng nó vẫn phải tiếp xúc thường xuyên thông qua khứu giác, thị giác và thính giác với con chuột thống trị. Trong tình trạng này con chuột phụ thuộc sẽ bộc lộ những hành vi phụ thuộc đặc trưng. Nó sẽ giảm thiểu mức độ và phạm vi hoạt động trong lồng, đuôi run lên và phát ra những tiếng kêu báo động. Giai đoạn ba là giai đoạn điều trị với tianeptine kéo dài trong 28 ngày và trong giai đoạn này con chuột phụ thuộc vẫn phải ở trong tình huống xung đột tâm lý xã hội nhưng được điều trị mỗi ngày với thuốc chống trầm cảm (nhóm bị tress có sử dụng tianeptine ) hay chỉ uống nước thường ( nhóm bị stress đơn thuần ). Các con chuột ở nhóm chứng có sử dụng tianeptine vẫn được yên tĩnh và sử dụng tianeptine với liều tương tự. Nhóm chuột chứng đơn thuần thì ở riêng mỗi con một lồng và chỉ uống nước thường. Tất cả chuột thí nghiệm đều được cân nặng mỗi ngày trong suốt thời gian thí nghiệm.

Sau đó chuột được gây mê và toàn bộ đầu chuột được kẹp cố định trong một ngày sau đó người ta lấy phần não ra và bán cầu phải được nhúng vào paraffin rồi được cắt ra thành từng lát cắt ( 10 ?m ). Tất cả lát cắt đều được mã hoá và mã này chỉ được tiết lộ khi tất cả đã được định lượng xong ( kỹ thuật ISEL ).

KẾT QUẢ:

Sự giảm trọng lượng cơ thể là một chỉ dẫn quan trọng và đáng tin cậy qua đó chuột chù sống trên cây được phân loại là phụ thuộc ( Fuchs và Flugge 2002 ). Cả 2 nhóm chuột bị stress và nhóm bị stress đồng thời có sử dụng tianeptine đều xuất hiện sự giảm trọng lượng cơ thể đáng kể ( P < 0,05 ) trong thời gian 5 tuần bị stress tâm lý xã hội nếu so với giai đoạn không bị stress ( hình 1 ).

Hình 1 : tác động của stress tâm lý xã hội và chế độ điều trị đồng thời bằng thuốc lên trong lượng cơ thể. Cả 2 nhóm chuột bị stress và nhóm bị stress đồng thời có sử dụng tianeptine đều xuất hiện sự giảm trọng lượng cơ thể đáng kể ( P < 0,05 ) trong thời gian 5 tuần bị stress tâm lý xã hội nếu so với giai đoạn không bị stress. Các dữ kiện được trình bày dưới dạng % của các giá trị trong giai đoạn thực nghiệm đầu tiên ( không stress : 100% tương ứng với trong lượng cơ thể trung bình 214 ? 3g ) và được ghi nhận dưới hình thức số trung bình ? SEM.

Kỹ thuật ISEL đã xác định một cách chuyên biệt và rõ ràng những tế bào tự hủy theo chương trình xuất hiện trong vài tiểu vùng hải mã và vỏ não ở tất cả các động vật thí nghiệm. Chúng xuất hiện với mật độ thấp và thay đổi, số lượng đi từ  0 đến 16, có từ 4 – 6 tế bào tự hủy theo chương trình thường xuất hiện trong mỗi lát cắt. Tất cả tế bào dương tính ISEL đều có dấu hiệu tự hủy rõ ràng và không xuất hiện hiện tượng hoại tử  hay nhuộm nhân tế bào không đặc hiệu nào khác. Trong các vùng tương đối ít tế bào thần kinh như lớp toả ra ( stratum radiatum ) thì các tế bào tự hủy theo chương trình có kích thước hay hình thái tương tự như trong những vùng nhiều tế bào thần kinh ( thí dụ như lớp tế bào tháp vùng sừng ammon hay lớp tế bào hạt vùng hồi răng ). Ơ vỏ não vùng thái dương hay vùng entorhinal ( vùng Brodmann 28,  phần dưới và sau của vùng hình quả lê, bao gồm phần đuôi của hồi cạnh hải mã ) thì hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình xuất hiện với tần suất nói chung là cao hơn so với vùng hải mã.

Việc định lượng số lượng trung bình các tế bào tự hủy theo chương trình cho thấy có sự khác biệt đáng kể giữa các vùng và ở cả 2 nhóm bị stress kéo dài và điều trị với tianeptine đều có những kết quả đối nghịch nhau trong vùng hải mã nếu so với vùng vỏ não. Trong vùng vỏ não thái dương stress đơn thuần sẽ gây tăng hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình trong khi điều trị tianeptine có tác động chống lại hiện tượng này trong cả 2 nhóm vật thì nghiệm bị stress và không bị stress ( hình 2 A ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) cho thấy hiệu quả cao đáng kể của thuốc [ F ( 1, 20 ) = 29,26; P < 0,001 ] trong khi tác động của stress chỉ vừa đạt mức có ý nghĩa thống kê [ F ( 1, 20 ) = 3,56; P = 0,07 ]. So sánh post hoc Newman – Keuls cho thấy có sự tăng đáng kể số lượng tế bào dương tính ISEL ở nhóm chuột bị stress nếu so sánh với nhóm chứng ( P < 0,05 ) trong khi với chế độ điều trị thuốc đơn thuần sẽ làm giảm đáng kể số lượng tế bào tự hủy theo chương trình trong cả 2 nhóm chuột chứng có sử dụng tianeptine ( P < 0,05 so sánh với nhóm chứng ) và nhóm chuột bị stress có sử dụng tianeptine ( P < 0,001 so sánh với nhóm bị stress ).

Trong vùng sừng Ammon ( của chính vùng hải mã ) phân tích ANOVA hai chiều đối với các tiểu lớp khác nhau ( lớp toả ra, lớp tháp, lớp hướng về CA1 và CA3 ) không phát hiện bất kỳ khác biệt có ý nghĩa thống kê nào nhưng khi phân tích dữ liệu gộp trong toàn bộ vùng sừng Ammon lại thấy rằng stress gây giảm đáng kể số lượng tế bào dương tính ISEL trong khi điều trị với tianeptine không gây tác động đáng kể trên nhóm nào ( hình 2B ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) cho thấy tác động đáng kể chủ yếu của stress [ F ( 1, 20 ) =  5,69, P < 0,05 ] và so sánh post hoc Newman – Keuls giữa nhóm chứng và nhóm stress thì lại thấy có sự giảm đáng kể ( P = 0,051 ).

Trong lớp tế bào hạt của hồi răng stress gây tăng nhẹ hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình ( + 30%, n.s ) trong khi việc điều trị bằng tianeptine gây giảm hiện tượng này ở cả 2 nhóm : nhóm chuột chứng có sử dụng tianeptine và nhóm chuột bị tress đồng thời có sử dụng tianeptine ( hình 2 C ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) về hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình trong lớp này ghi nhận hiệu quả điều trị đáng kể của tianeptine [ F ( 1, 20 ) = 8,94; P < 0,01 ] nhưng không ghi nhận được tác động của stress. Ơ vùng dưới hạt người ta cũng quan sát thấy hiệu quả tương tự của tianeptine ( hình 2 D ). Phân tích ANOVA hai chiều ( thuốc * stress ) một lần nửa lại ghi nhận hiệu quả điều trị cao đáng kể của tianeptine [ F ( 1, 20 ) = 17,85; P < 0,001 ] và cũng không ghi nhận được tác động của stress. Bản thân stress đơn thuần ( so sánh giữa nhóm stress và nhóm chứng ) cũng gây tăng tỷ lệ xuất hiện các tế bào tự hủy theo chương trình ở vùng rốn ( + 47%, dữ liệu không trình bày trong tài liệu này ) trong khi ở lớp phân tử thì lại giảm hiện tượng tế bào tự hủy theo chương trình ( – 51%, dữ liệu không trình bày trong tài liệu này ) nhưng sự khác biệt giữa các nhóm trong trường hợp này không đạt ý nghĩa thống kê.

THẢO LUẬN:

Nghiên cứu này khảo sát tác động của stress và chế độ điều trị kéo dài với tianeptine đối với hiện tượng chết tế bào do tự hủy theo chương trình ở vùng hải mã và vỏ não thái dương lân cận ở loài chuột chù sống trên cây dưới hình thức mô hình trầm cảm do stress tâm lý xã hội kéo dài. Cả hai loại stress và việc điều trị bằng tianeptine đều có những tác động đặc hiệu với từng vùng thí dụ như tianeptine gây giảm hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình ở lớp tế bào hạt ở hồi răng và vùng dưới hạt nhưng lại không có tác động ở vùng sừng Ammon và những tác động này không phải chỉ giới hạn trong vùng hải mã đơn thuần mà còn xuất hiện trong vùng vỏ não thái dương. Còn stress mãn tính gây tăng số lượng tế bào tự hủy theo chương trình và điều này cũng được xác nhận qua các kết quả nghiên cứu trước đó của chúng tôi ( Lucassen và cs 2001b ) trong khi việc điều trị bằng tianeptine lại có tác động chống lại hiện tượng này ở cả hai nhóm bị stress và nhóm chứng.

Sự sinh tế bào mới ở hồi răng.

Bên trong hồi hải mã việc điều trị bằng tianeptine gây tác động rõ nét nhất ở lớp tế bào hạt ở hồi răng và trong vùng dưới hạt lân cận. Biểu hiện duy nhất ở hồi răng vùng hải mã là sự xuất hiện các tế bào thần kinh trưởng thành mới kèm theo sự chết tế bào và do đó gây ra một vòng xoay tế bào liên tục ở vùng não này. Ngoài ra việc tiếp xúc với stress cấp tính và mãn tính có thể ức chế sự tăng sinh và khả năng sống còn của các tế bào thần kinh hạt được sinh ra ở người trưởng thành ( Gould và cs 1997, 1998; Czéh và cs 2001, 2002; Heine và cs 2004; Pham và cs 2003 ). Các kết quả hiện nay của chúng tôi có tầm quan trọng đặc biệt nếu chúng ta so sánh chúng với các báo cáo trước đây của chúng tôi trong đó chúng tôi đã ghi nhận rằng sự giảm sút việc tăng sinh tế bào mới ở hồi răng do stress gây ra có thể đảo ngược bằng việc điều trị với tianeptine ( Czéh và cs 2001 ). Trên nền tảng những dữ kiện hiện tại ngày nay ngày nay đã rõ là chúng không chỉ tác động lên sự tăng sinh tế bào mới mà còn ảnh hưởng đến sự chết tế bào do đó toàn bộ vòng xoay tế bào ở hồi răng chuột trưởng thành đều bị tác động bởi tianeptine. Xét trên quan điểm tầm quan trọng của hiệu quả thì mô hình thực nghiệm này có vài hệ quả chức năng quan trọng. Tianeptine còn ngăn ngừa sự giảm sút nồng độ các chất chuyển hoá tại chổ trong não do stress gây ra như chất N – acetylaspartate ( một chất được cho là chất chỉ điểm về mặt chức năng và khả năng sống của tế bào thần kinh ) ở chuột thí nghiệm ( Czéh và cs 2001 ) và điều này phù hợp với hiệu quả chống hiện tượng tế bào tự hủy theo chương trình đã quan sát thấy ở não chuột sau khi chết.

Sự định dạng tế bào.

Trong nghiên cứu này sự chết tế bào được đánh giá vào thời điểm cuối cuộc thực nghiệm. Tuy nhiên trong các tuần trước đó cũng có một số lượng lớn tế bào cũng đã chết nên chỉ còn một số tế bào ít hơn tham gia vào quá trình tự hủy theo chương trình. Sự kiện này có thể làm tỷ lệ tế bào tự hủy theo chương trình thấp hơn so với thực tế vào thời điểm khảo sát. Mặc dù trong mô hình này chúng ta không mất tế bào thần kinh tháp hay hạt ( Vollmann – Honsdorf và cs 1997 ) nhưng vẫn còn một khả năng không thể loại trừ là có thể có sự mất tế bào thần kinh đệm hay tế bào thần kinh liên lạc ( interneurone ) trong thời gian 35 ngày bị stress trước đó. Ung hộ cho điều này là giả thiết cho rằng tế bào thần kinh đệm có chứa các thụ thể glucocorticoid và nhạy cảm với tác động steroid do đó chúng có thể trải qua quá trình tự hủy tế bào theo chương trình sau khi vật thí nghiệm tiếp xúc với kích thích gây hại ( Kitamura và cs 1999; Re và cs 2003 ).

Cho đến nay vấn đề chưa được hiểu rõ là loại tế bào nào được bảo vệ tránh cái chết do quá trình tự hủy tế bào theo chương trình. Chúng tôi và những nhà nghiên cứu khác  ( Conti và cs 1998 ) đã không thể tăng cường  gắn kết các tế bào tự hủy với các chất chỉ điểm của tế bào thần kinh hay tế bào đệm của chuột cống trong các mô tương tự do hoặc là khả năng bị formalin che dấu ( Lucassen 2000; Lucassen và cs 2000 ) hoặc là do các tế bào tự hủy theo chương trình trong giai đoạn này mất khả năng đánh dấu proteine. Ngoài ra tỷ lệ xuất hiện tế bào tự hủy theo chương trình trong giai đoạn này là rất thấp. Mặc dù vị trí giải phẫu bên trong vùng hải mã có thể cung cấp tối thiểu vài hướng dẫn về loại tế bào nhưng rõ ràng là sẽ khó hơn rất nhiều nếu chúng ta khảo sát vùng vỏ não và vì thế cần phải lý giải thật cẩn thận. Phân tích thêm FJ ( nhuộm Fluoro – Jade ) của chúng tôi ghi nhận có rất ít tế bào dương tính với FJ xuất hiện trong vùng hải mã và điều này nói lên rằng vào thời điểm chuột chết gần như không có tế bào thần kinh nào bị thoái hoá kiểu tự hủy theo chương trình trong mô hình này. Điều này gợi ý rằng vào thời điểm đó chủ yếu chỉ có các tế bào thần kinh đệm chết. Vì việc gắn kết tăng cường vài tế bào tự hủy theo chương trình hiếm hoi với các chất chỉ điểm đặc hiệu cho tế bào thần kinh hay tế bào đệm là rất khó thực hiện trong mô hình này cho nên cũng không rõ ràng để chỉ ra phải là tế bào thần kinh đệm không và nếu phải thì là loại nào để có thể giải thích cho các thay đổi trong tế bào tự hủy theo chương trình hiện tại và liệu các thay đổi khác có xuất hiện sớm hơn hay không. Vấn đề này cần chờ sự phân tích chính xác số lượng tế bào thần kinh đệm.

Cho đến nay người ta cũng chưa rõ là các thành phần của tế bào tự hủy theo chương trình hay của tế bào mới sinh ra sẽ làm khởi phát hay “ hướng dẫn “ vòng xoay tế bào liên tục ở hồi răng. Không chỉ stress ảnh hưởng đến hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình và sự sinh tế bào mới ở những mức độ khác nhau ( Heine và cs 2004 ) mà nhiều điều kiện khác gây sự mất tế bào ở vùng hải mã cũng có thể kích thích sự sinh tế bào mới trưởng thành ( Gould và Tanapat 1997; Covolan và cs 2000; Dong và cs 2003 ). Cũng như thế hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình có mục tiêu của các tế bào thần kinh vùng vỏ não cũng có thể kích thích sự sinh mới tế bào thần kinh ( Magavi và cs 2000 ) nhằm xác nhận mối liên hệ chặt chẽ giữa cái chết và sự sinh sản trong toàn bộ não người trưởng thành và điều này gợi ý rằng sự tăng sinh tế bào ở người trưởng thành có thể tiếp theo sau và có khả năng cần đến các thay đổi nguyên phát trong hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình ( Kuhn và cs 2001 ).

Các mô hình tương tự.

Có vài nghiên cứu cũng ghi nhận tác động bảo vệ tương tự đối với vài loại thuốc chống trầm cảm khác nhau ở những mô hình khác nhau và phần lớn chỉ xảy ra ở hồi hải mã ( tổng quan của Manji và cs 2000; D’Sa và Duman 2002 ). Trong mô hình thực nghiệm stress do giam giữ trước khi sanh và cách ly khỏi mẹ người ta cũng ghi nhận có những thay đổi kéo dài về số lượng tế bào hạt, xuất hiện sự sinh mới các tế bào thần kinh và hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình ( Lemaire và cs 2000; Schmitz và cs 2002 ).

Các thay đổi này có thể bình thường hoá trở lại với điều trị bằng fluoxetine; người ta cũng đã ghi nhận được sự tăng hiệu quả sống còn của tế bào đối với hình thức điều trị shock điện sau khi cắt bỏ tuyến thượng thận ( Lee và cs 2001; Masco và cs 1999 ).

Các dữ kiện hiện tại về tác động lên vỏ não phù hợp với vài ghi nhận về sự thay đổi cấu trúc ở các vùng não riêng biệt của người thí dụ như vỏ não vùng khuy  trước, vùng lưng bên, vùng trước trán, vùng dưới thể gối và vùng orbitofrontal cũng như  vùng cạnh hải mã và hạnh nhân là những vùng được ghi nhận là có hiện tượng giảm sút số lượng hay mật độ tế bào thần kinh đệm ( tổng quan của Manji và cs 2001; Nestler và cs 2002; Rajkowska 2000, 2002 ). Các dữ kiện hiện tại của chúng tôi gợi ý rằng sự tăng hiệu quả sống còn của tế bào đối với thuốc chống trầm cảm này có thể đại diện cho một cơ chế tác động phổ quát hơn không chỉ bao gồm vùng hải mã mà còn ảnh hưởng đến các vùng vỏ não.

Não người.

Dựa vào các trình bày trên người ta có thể hy vọng vào tác động bảo vệ của thuốc chống trầm cảm đối với vỏ não người. Khi xem xét mô não bệnh nhân trầm cảm sau khi chết người ta thấy hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình chỉ xuất hiện ở vùng hải mã và vùng vỏ não trong phạm vi rất giới hạn. Hiện tượng tự hủy tế bào theo chương trình rất hiếm thấy ở các cấu trúc hệ viền đặc biệt là trong vùng vỏ não entorhinal,  hồi cạnh hải mã, hồi răng và tiểu vùng hải mã CA1 và CA4. Ngoài ra cũng không thấy sự mất tế bào trầm trọng nào ở vùng này cũng như không ghi nhận được bất kỳ dấu hiệu giải phẫu bệnh lý thần kinh nào ( Lucassen và cs 2001a; Muller và cs 2001 ). Điều này phù hợp với kết quả của các nghiên cứu khác về việc thất bại trong việc tìm ra các tác động gây độc thần kinh rõ rệt của việc gia tăng nồng độ cortisol trong máu hay tiếp xúc với stress đối với vùng hải mã của các loài khác ( Sousa và cs 2000; Leverenz và cs 1999; Vollmann – Honsdorf và cs 1997). Một khả năng giải thích khác là có khả năng tất cả mô não người lấy từ bệnh nhân trầm cảm đều đã hay đang trải qua việc sử dụng thuốc chống trầm cảm. Dựa trên các bằng chứng hiện tại của chúng tôi về tác động chống tự hủy tế bào theo chương trình điều này ngụ ý nói rằng ở bệnh nhân trầm cảm chưa từng sử dụng thuốc chống trầm cảm và không điều trị thì số lượng tế bào tự hủy theo chương trình có thể còn cao hơn tuy nhiên rất khó tìm ra một bệnh nhân như thế trong nghiên cứu đoàn hệ và điều này cần được chú ý trong các nghiên cứu tương lai.

Các thay đổi về thể tích.

Trước đây chúng tôi nhận xét thấy rằng stress tâm lý xã hội kéo dài gây ra sự giảm nhẹ ( 7% ) về thể tích của toàn bộ vùng hải mã và điều này có thể ngăn ngừa bằng cách điều trị với tianeptine ( Czéh và cs 2001 ). Như đã trình bày trong các phần trước và thảo luận ở các phần trên sự thay đổi thể tích của vùng hải mã liên quan đến stress phần lớn là thoáng qua và có bản chất là thích nghi hơn là độc tính thần kinh ( McEwen 1999; Lucassen và cs 2001a; Heine và cs 2004 ). Sự giảm thể tích não hay thay đổi nhận thức xuất hiện trong thời gian điều trị glucocorticoid liều cao trong hội chứng Cushing là hiện tượng có thể đảo hồi sau khi ngừng sử dụng steroid ( Starkman và cs 1999 ). Ngoài việc bình thường hoá tỷ lệ sinh hay hủy tế bào một cơ chế khác cũng có thể giải thích sự giảm thể tích là sự co rút đuôi gai liên quan đến stress vốn đã được biết rất rõ xảy ra đặc biệt rõ rệt ở vùng CA3 ( Magarinos và McEwen 1995; Sousa và cs 2000 ). Một khả năng khác có thể là sự di chuyển của dịch vào trong não thất vốn đã được ủng hộ qua nhiều nghiên cứu ghi nhận hiện tượng não thất to ra song song với sự giảm thể tích nhiều vùng não khác nhau trong số các bệnh nhân bị các rối loạn cảm xúc ( tổng quan của Manji và Duman 2001 ).

Cơ chế.

Tianeptine là một loại thuốc chống trầm cảm hoá học tương đối mới. Nó có các ưu điểm về mặt dược động học nếu xét theo khía cạnh hoá thần kinh và ứng dụng điều trị ( tổng quan của Wagstaff và cs 2001 ) và đã chứng minh được tính hiệu quả tương đương với các loại thuốc chống trầm cảm cổ điển khác ( Kasper và Olíe 2002 ). Đặc điểm chống trầm cảm của tianeptine có thể liên quan đến khả năng phục hồi tính linh hoạt của tế bào thần kinh của thuốc ( Czéh và cs 2001 ) vốn đã thay đổi ở bệnh nhân trầm cảm ( D’Sa và Duman 2002 ). Hiện nay đã có vài nghiên cứu tiền lâm sàng gợi ý rằng tianeptine có thể có thể có đặc tính bảo vệ. Người ta đã chứng minh tianeptine có thể ngăn ngừa hay đảo ngược các thay đổi trong hệ thần kinh trung ương vốn đã được biết rõ gây ra do stress như là teo các tế bào tháp CA3 ( Watanabe và cs 1992 ), ức chế hoạt động phân bào ở hồi răng, teo vùng hải mã và giảm nồng độ các chất chuyển hoá trong não ( Czéh và cs 2001 ). Các nghiên cứu về điện sinh lý khu trú vào tính đàn hồi của khe khớp nối thần kinh vùng hải mã đả cho thấy rỏ rệt hơn hiệu quả bảo vệ tương tự của việc sử dụng tianeptine trong cơ thể ( Shakesby và cs 2002 ) và trong phòng thí nghiệm ( Kole và cs 2002 ).

Cơ chế điều trị của tianeptine trước kia được giả định là gây tăng một cách không điển hình sự hấp thu serotonin ( Dresse và Scuvee – Mreau 1988; Wagstaff và cs 2001 ). Mặc dù chúng ta chỉ có thể phỏng đoán về cơ chế tế bào mà thông qua đó tianeptine tác động như một tác nhân bảo vệ nhưng những dữ kiện gần đây trong phòng thí nghiệm của chúng tôi cho thấy tianeptine nhắm vào tình trạng phosphoryl hoá các thụ thể glutamate ở khe khớp nối thần kinh liên hợp ( c/a ) CA3. Điều trị tianeptine làm tăng cường đáng kể thụ thể ? – amino – 3 – hydroxy – 5 – methylisoxazole 4 – propionate ( AMPA ) thông qua điện thế kích thích sau khe khớp nối thần kinh ( EPSPs ) không chỉ ở nhóm chuột bị tress đồng thời có sử dụng tianeptine mà còn ở nhóm chuột chứng có sử dụng tianeptine. Điều này gợi ý rằng chính sự tham gia của dòng thác phosphoryl hoá sau khe khớp nối thần kinh là sự giải thích khả dĩ  cho đặc tính dược học của thuốc chứ không hẳn là cơ chế phóng thích tiền khe khớp nối thần kinh ( Kole và cs 2002 ).

Các thụ thể glutamate.

Nhiều dữ kiện cho thấy thụ thể N – methyl – D – aspartate ( NMDA ) điều hoà các ảnh hưởng của stress lên tế bào và các chức năng quan trọng khác ( McEwen 2000 ) và ngày càng có nhiều các bằng chứng lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy có vài loại thuốc chống trầm cảm trực tiếp hay gián tiếp gây giảm sút chức năng thụ thể NMDA ( Krystal và cs 2002 ). Tianeptine có thể điều hoà theo hướng tăng cường hoạt tính kết nối của cả 2 loại thụ thể AMPA và NMDA ở vùng hải mã ( McEwen và cs 2002 ) trong khi theo ghi nhận của y văn cho đến nay thì sau thời gian dài sử dụng vài loại thuốc chống trầm cảm khác cũng có thể gây điều hoà theo hướng tăng cường hoạt tính kết nối của thụ thể AMPA ở vùng hải mã ( Martinez –Turrilas và cs 2002 ). Ngoài ra sự hoạt hoá thụ thể AMPA sẽ gây tăng khả năng biểu lộ BDNF ở môi trường nuôi cấy hải mã ở loài linh trưởng ( Zafra và cs 1990 ) cũng như trong cơ thể vật thí nghiệm ( Lauberton và cs 2000 ). Điều lý thú là các nghiên cứu gần đây cũng ghi nhận là điều trị với chất tăng cường thụ thể AMPA có thể gây tăng sự tăng sinh tế bào trong hồi răng ( Bai và cs 2003 ) trong khi sự thay đổi chất vận chuyển glutamate lại gây ra sự chết phụ thuộc vào các giai đoạn tế bào khác nhau của tế bào sao trong phòng thí nghiệm. Ngoài ra còn có một phát hiện giá trị là người ta thường quan sát thấy nồng độ thấp của AMPA subunit GluR1 messenger RNA ( mRNA ) trong não bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực ( Meador – Woodruff và cs 2001 ) trong khi sự tăng hoạt động miễn dịch BDNF lại được ghi nhận ở hải mã bệnh nhân điều trị với thuốc chống trầm cảm ( Chen và cs 2001 ). Tuy nhiên cần chú ý là các nghiên cứu trên người đã nói trên vẫn có nhiều giới hạn vì hầu như ta không thể lấy được mô não từ bệnh nhân trầm cảm hay lưỡng cực chưa từng sử dụng thuốc chống trầm cảm để phục vụ tốt vấn đề so sánh. Thật sự là có một nghiên cứu khác khảo sát hiệu quả của tianeptine về  sự biểu hiện mRNA đối với nhiều yếu tố dinh dưỡng thần kinh khác nhau  lại không hề phát hiện thấy bất kỳ ghi nhận dương tính nào ( Kuroda và McEwen 1998 ).

Để kết luận chúng ta có thể nói rằng thông qua các dữ liệu hiện tại tianeptine có hiệu quả chống hiện tượng tự hủy tế bào không chỉ ở vùng hải mã mà còn ở vỏ não. Các phát hiện này ủng hộ giả thiết gần đây cho rằng hiệu quả điều trị của các thuốc chống trầm cảm tối thiểu phần nào là do thông qua đặc tính bảo vệ / dinh dưỡng và điều này sẽ ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào. Như vậy nó đã đem lại một nguồn sáng mới liên quan đến các giả thiết về cơ chế tác động của thuốc chống trầm cảm..

Nghiện cứu này được tài trợ một phần bởi Viện nghiên cứu quốc tế Servier, Courbevoir, Pháp. Chúng tôi cám ơn Dr. Carmen Munoz đã nghĩ ra công trình nghiên cứu này và cũng rất cám ơn S. Maslam ( Viện sinh học thần kinh, Đại học Amsterdam ) đã giúp đỡ về mặt kỹ thuật và Dr. V. M. Heine về sự giúp đỡ trong việc phân tích cùng tiêu điểm và Dr. M. H. P. Kole về các góp ý hữu ích đối với bản thảo. PJL được tài trợ bởi International Stichting Alzheimer Onderzoek ( ISAO ), Brain Foudation of the Neitherland ( Hersenstiching Nederland ) và Volkswagen Stiftung.

THAM KHẢO:

Vì số trang dành cho mỗi bài có hạn nên chúng tôi đã lược bớt phần danh mục tài liệu tham khảo (72 tài liệu). Quý đồng nghiệp nào có quan tâm đến những phần này xin liên hệ với BS. Lê Quốc Nam, Phòng KHTH, Bệnh viện Tâm thần TP.HCM 192 Hàm Tử Quận 5 TP.HCM. Số điện thoại : 9234823./.

ANTIDEPRESSANT TREATMENT WITH TIANEPTINE REDUCES APOPTOSIS IN THE HIPPOCAMPAL DENTATE GYRUS AND TEMPORAL CORTEX
Paul J. Lucassen, Eberhard Fuchs và Boldizsár Czéh.
Viện sinh học thần kinh ( PJL ), Khoa khoa học, Swammerdam. Viện Khoa học đời sống, Đại học Amsterdam, Amsterdam, Hà lan và Phòng thí nghiệm sinh học thần kinh ( EF, BC ), Trung tâm linh trưởng Đức, Gottingen, Đức.
BIOL PSYCHIATRY 2004; 55 : 789 – 796

BS Lê Quốc Nam, TP. Kế Hoạch Tổng Hợp – BỆNH VIỆN TÂM THẦN TP.HCM