TÓM TẮT:

Với bản chất diễn tiến dao động trầm cảm là tình trạng bệnh lý có đáp ứng đáng kể với giả dược: tỷ lệ trung bình đáp ứng với giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng đối với thuốc chống trầm cảm dao động trong khoảng từ 30 – 40%. Chúng tôi đã xem xét lại lịch sử và thuật ngữ học về giả dược và những cơ chế giả thiết nhằm giải thích cho đáp ứng với giả dược bao gồm cả mối quan hệ bác sĩ – bệnh nhân, các yếu tố sinh học, văn hoá xã hội và tình huống điều trị. Chúng tôi đã xác định những yếu tố dự đoán và các kiểu đáp ứng với giả dược ở bệnh nhân trầm cảm cả bên trong và bên ngoài tình huống thử nghiệm lâm sàng và cố gắng phân biệt giữa đáp ứng thuốc thật sự và đáp ứng kiểu giả dược. Chúng tôi sẽ thảo luận về những chiến lược hiện tại đang được áp dụng nhằm giảm tối thiểu đáp ứng với giả dược, nhằm đối phó lại ảnh hưởng sai lệch do giả dược gây ra được ghi nhận trong những thử nghiệm lâm sàng gần đây và tuân theo những những hướng dẫn đạo đức trong việc sử dụng giả dược. Những lãnh vực tiềm năng đối với những nghiên cứu trong tương lai bao gồm việc xác định những dấu ấn sinh học trong đáp ứng với giả dược bằng những kỹ thuật như chụp hình não chức năng và điện não đồ điện tử định lượng, sự phát triển và thử nghiệm những thiết kế nghiên cứu khác tinh tế hơn và thiết kế những công cụ sinh học có giá trị nhằm đánh giá hiệu quả của thuốc chống trầm cảm.

TỪ QUAN TRỌNG:

Giả dược – đáp ứng kiểu giả dược – đáp ứng thuốc thật sự – trầm cảm – thử nghiệm lâm sàng.
Giống như chứng đau và lo âu mãn tính trầm cảm có đặc điểm là diễn tiến dao động, có thể tự cải thiện và những phàn nàn “ chủ quan “ là các triệu chứng chủ yếu nên không có gì đáng ngạc nhiên khi bệnh nhân có thể cải thiện với giả dược1. Tỷ lệ đáp ứng trung bình đối với giả dược trong những thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm  thay đổi từ 30 – 40%2,3. Trong bài tổng quan này chúng tôi sẽ trình bày những quan điểm lịch sử về giả dược, các thuật ngữ kết hợp, những cơ chế giả thiết nhằm giải thích cho đáp ứng với giả dược và các yếu tố dự đoán về sự xuất hiện đáp ứng với giả dược ở các bệnh nhân trầm cảm. Chúng tôi sẽ thảo luận sâu hơn về kiểu đáp ứng với giả dược ở bệnh nhân trầm cảm, đáp ứng giả dược trong những thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm, các chiến lược đề nghị nhằm giảm thiểu vấn đề này ở mức độ tối thiểu và những vấn đề đạo đức liên quan đến việc sử dụng giả dược.

LỊCH SỬ:

Từ giả dược xuất phát từ chữ La tinh placere với nghĩa đen có nghĩa là “ sự vui lòng “4,5. Lần đầu tiên được sử dụng trong y học phương tây vào những năm 1700, thuật ngữ giả dược được định nghĩa vào năm 1785 trong ấn bản Tân tự điển y khoa Motherby năm 1785 như là “ phương pháp thông thường hay thuốc “. Năm 1811 tự điển y khoa Hooper định nghĩa giả dược là “ một thuật ngữ có thể dành cho bất kỳ loại thuốc nào chỉ làm bệnh nhân hài lòng hơn là mang lại lợi ích thiết thục cho bệnh nhân “6. Năm 1958 thuật ngữ này xuất hiện  trong tự điển tiếng Anh về tâm thần học như là “ một chế phẩm không chứa dược chất “ ( hay không có dược chất liên quan đến bệnh của bệnh nhân ) và được sử dụng với mục đích làm cho bệnh nhân tin rằng họ đang được điều trị “4. Shapiro cho rằng đến tận thế kỷ 17 phần lớn việc thực hành y khoa đều là khai thác hiệu quả của giả dược5,6.

ĐỊNH NGHĨA VÀ THUẬT NGỮ HỌC:

Shapiro định nghĩa giả dược là “ bất kỳ liệu pháp điều trị hay một thành phần điều trị nào được sử dụng có dụng ý nhằm gây ra những tác động không đặc hiệu, có tính chất tâm lý hay tâm sinh lý hoặc là được sử dụng cho một mục tiêu chuyên biệt giả định nào đó nhưng lại không có hoạt tính đặc hiệu đối với tình trạng bệnh đang điều trị “ và ông cũng lưu ý rằng “ hoạt tính đặc hiệu được xem là có khi hiệu quả điều trị đạt được chắc chắn là chỉ do nội dung hay tiến trình điều trị đang áp dụng tạo ra [ và ] nên dựa trên nền tảng các nghiên cứu có  đối chứng một cách khoa học “6,7.

Brody định nghĩa giả dược là “ một hình thức điều trị hay can thiệp y khoa được thiết kế mô phỏng y như một liệu pháp điều trị y khoa và vào thời điểm sử dụng được cho là không phải một liệu pháp điều trị đặc hiệu đối với tình trạng bệnh lý hiện có và được sử dụng hoặc vì tác động tâm lý hoặc vì muốn loại bỏ những sai lầm do người giám sát có thể gây ra trong tiến trình thực nghiệm; [ hay ] là một hình thức điều trị y khoa mà ngày nay người ta tin rằng không hiệu quả mặc dù đôi khi cũng có mang lại lợi ích “8.

Hiệu quả của giả dược

Có sự khác biệt giữa “ hiệu quả giả dược thật sự “ và “ hiệu quả giả dược quan sát “9. Hiệu quả giả dược thật sự phụ thuộc vào những yếu tố như thái độ của bác sĩ và bệnh nhân, tính dễ ám thị của bệnh nhân và hình thức điều trị9. Hiệu quả giả dược quan sát do ảnh hưởng của những yếu tố như diễn tiến bệnh lý tự nhiên, khuynh hướng của phần lớn các thay đổi về các thông số sinh học sẽ tiến về giá trị trung bình và ảnh hưởng của các biện pháp can thiệp kết hợp chưa được xác định ( thí dụ như bệnh nhân được chú ý đặc biệt trong một thử nghiệm lâm sàng, trở nên cảnh giác hơn về tình trạng bệnh lý của mình và có những hành động ảnh hưởng đến kết quả )9.

Đáp ứng với giả dược

Đáp ứng với giả dược là sự cải thiện rõ rệt tình trạng lâm sàng của bệnh nhân trong nhóm bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị với giả dược ( thí dụ như sự thay đổi sau khi điều trị so với giai đoạn trước khi điều trị trong nhóm sử dụng giả dược )10. Sự thay đổi này có thể do hiệu quả của giả dược nhưng cũng có thể không nhất nhiết như thế trong trường hợp thuyên giảm tự phát4. Ngoài ra có một tỷ lệ đáng kể những bệnh nhân đáp ứng với giả dược ( sự cải thiện xuất hiện trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng giả dược ) là kết quả của hồi phục ngẫu nhiên sau một thời gian bị bệnh và các thông số trở về giá trị trung bình, sự dao động được dự đoán trước trong diễn tiến bệnh và thuyên giảm tự phát1.

Hrobjartsson và Gotzsche đã làm một tổng quan có hệ thống về các thử nghiệm lâm sàng trong đó bệnh nhân được chọn một cách ngẫu nhiên thành hai nhóm : điều trị với giả dược hay không điều trị11. Tổng quan này bao gồm ba thử nghiệm lâm sàng về trầm cảm với tổng số 152 bệnh nhân. Giả dược có thể cho dưới hình thức dược phầm ( thí dụ như viên nén ), điều trị cơ thể ( thí dụ như sử dụng thao tác ) hay điều trị tâm lý ( thí dụ như nói chuyện ). Các tác giả nhận thấy rằng so với nhóm không điều trị thì nhóm điều trị bằng giả dược  không có hiệu quả đáng kể về những kết quả dạng nhị phân bất chấp việc những kết quả này có tính chất chủ quan hay khách quan. Còn đối với những thử nghiệm có kết quả dạng liên tục thì giả dược có hiệu quả  nhưng hiệu quả này sẽ giảm khi ta tăng cỡ mẫu, điều này cho thấy có khả năng có những sai lầm liên quan đến tác động của cỡ mẫu nhỏ. Hiệu quả trung bình chuẩn hoá gộp thì đáng kể với những thử nghiệm có kết quả chủ quan nhưng không thấy đối với những thử nghiệm có kết quả khách quan. Tuy nhiên trong những thử nghiệm về điều trị đau giả dược cũng có những hiệu quả có ích đã được chứng minh qua việc giảm cường độ đau. Các tác giả kết luận rằng nói chung có ít chứng cớ cho thấy giả dược có hiệu quả lâm sàng khách quan mạnh mẽ. Mặc dù giả dược không có hiệu quả đáng kể đối với những kết quả khách quan hay dạng nhị phân nhưng có thể chúng cũng có vài ích lợi nhỏ trong những nghiên cứu với dạng kết quả khách quan liên tục và đối với điều trị đau. Họ nghĩ rằng ngoài những thử nghiệm lâm sàng thì giả dược không hề có chỉ định sử dụng như một tác nhân điều trị. Liên quan đến những mặt giới hạn của tổng quan này các tác giả lưu ý rằng họ không đánh giá tác động của mối quan hệ bệnh nhân – bác sĩ và vì thế không thể loại trừ được tác động tâm lý điều trị của mối quan hệ này vốn có thể là một yếu tố khá độc lập trong bất kỳ thử nghiệm giả dược nào11. Tuy nhiên mối quan hệ bệnh nhân – bác sĩ vẫn là một yếu tố quan trọng đặc biệt là trong điều trị những loại bệnh như trầm cảm.

Tác động nocebo

Nghĩa đen của nocebo là “ tôi sẽ có hại “. Phản ứng nocebo là các tác dụng phụ xuất hiện ngẫu nhiên trong quá trình điều trị.  Chúng rất thường xảy ra ở bệnh nhân và những người tình nguyện khoẻ mạnh trong các thử nghiệm thuốc và có ý nghĩa quan trọng đối với việc không tuân thủ điều trị6. Các suy nghĩ tiêu cực trong quá trình điều trị hay những tác dụng phụ thoáng qua sẽ gây ra những đáp ứng có điều kiện đối với những yếu tố ngẫu nhiên và có thể dẫn đến những tác dụng phụ trầm trọng12.

 CÁC CƠ CHẾ GIẢ THIẾT ĐỐI VỚI ĐÁP ỨNG GIẢ DƯỢC:

Người ta đã giả thiết vài cơ chế đáp ứng với giả dược. Chúng bao gồm các yếu tố được liệt kê dưới đây.

Các yếu tố văn hoá xã hội

Bao gồm các hệ thống niềm tin ở bệnh nhân và/hay bác sĩ / nhà điều trị và có thể xuất phát từ những ý tưởng không phù hợp với các phương pháp nghiên cứu khoa học và tư duy kiểu phương Tây. Về mặt lịch sử các nhà nhân chủng học y khoa, bác sĩ tâm thần và các nhà tâm lý đã từng nghiên cứu về những niềm tin phù thủy, không lô gic và xem chúng như là điểm mấu chốt đối với cơ chế hoạt động của giả dược. Khi một sự điều trị mà thiếu nền tảng lý thuyết hợp lý thì hiệu quả do nó tạo ra có thể xuất phát từ những niềm tin văn hoá 6,13.

Các yếu tố kết hợp với tình huống điều trị

Những yếu tố thuộc về tình huống điều trị có khả năng góp phần vào đáp ứng đối với giả dược là việc khám tổng quát, giải thích những nỗi lo lắng của bệnh nhân, an ủi bệnh nhân, điều trị hợp lý, bác sĩ đã có kinh nghiệm điều trị loại bệnh này, hy vọng bệnh sẽ cải thiện, quan hệ tốt với bác sĩ, nhiệt tình, thái độ tích cực và bệnh nhân có thể nói ra những điều đang làm mình khó chịu1. Ranga nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc hiểu rằng giả dược không thật sự đồng nghĩa với sự hoàn toàn không điều trị14. Việc điều trị bao gồm tất cả sự tiếp xúc giữa đội ngũ khám bệnh và bệnh nhân và bản thân những mối quan hệ này đã có thể có tác dụng điều trị. Vì thế thật là không hoàn toàn chính xác khi cho rằng giả dược đồng nghĩa với việc hoàn toàn không điều trị; cơ bản mà nói thì giả dược không phải là một biện pháp điều trị đặc hiệu14. Vài nhà nghiên cứu đã nghĩ rằng những yếu tố thuộc về viên thuốc như kích cỡ, loại, màu sắc, số lượng cũng có ảnh hưởng đến hiệu quả15,16. Nhiều viên thuốc, viên thuốc lớn và dạng viên nang đã chứng tỏ có hiệu quả giả dược mạnh hơn so với một viên, viên nhỏ và viên nén. Tương tự, màu sắc viên thuốc cũng có sức thuyết phục và hiệu quả mà không cần sự ám chỉ trước đó6.

Mối quan hệ bác sĩ – bệnh nhân

Mối quan hệ bác sĩ – bệnh nhân đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng với giả dược17,18. Mối quan hệ bác sĩ – bệnh nhân tốt sẽ làm tăng độ tuân thủ điều trị, phát huy tối đa hiệu quả giả dược và giảm thiểu tối đa tác động nocebo19. Sự chuyển di, sự ám thị, việc giảm cảm giác có tội, sự làm cho tin tưởng, sự không thoải mái về mặt nhận thức và tình trạng điều kiện hoá đều có tác động đến hiệu quả giả dược4. Người ta đã ghi nhận là thái độ tích cực của bác sĩ và những kỹ năng giao tiếp tốt góp phần làm giảm các khiếu kiện trong khám chữa bệnh19. Niềm tin của bác sĩ về hiệu quả của một loại thuốc tác động rất mạnh đến hy vọng của bệnh nhân và là “ một chất môi giới quan trọng cho hiệu quả điều trị “17,18.

Các yều tố sinh học

Hệ thống á phiện nội sinh có liên quan đến hiệu quả giả dược20. Sheline và cộng sự nêu ý kiến cho rằng không phải đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân mà chính là những đặc điểm gắn serotonin với tiểu cầu có thể giúp phân biệt bệnh nhân trầm cảm nào đáp ứng và không đáp ứng với giả dược21.

Mayberg và cộng sự đã kể về trường hợp một bệnh nhân bị trầm cảm sau đột quỵ sau một tình trạng nhồi máu vùng hạch đáy não trái. Trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi bệnh nhân này được cho sử dụng giả dược và người ta thấy rằng tình trạng trầm cảm của bệnh nhân thuyên giảm trong vòng 6 tuần. Người ta đã sử dụng C11 – N – methylspiperone và kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ positron ( PET ) để đo lường sự gắn thụ thể serotonin ở vỏ não trong thời gian trước và sau khi thử nghiệm. Các tác giả thấy rằng sự gắn thụ thể serotonin ở vỏ não thái dương trái tăng hơn 25% trong thời gian thử nghiệm ( thí dụ với giả dược trong trường hợp này ). Các tác giả kết luận rằng thay đổi về sự gắn thụ thể serotonin và mối liên quan giữa chúng với sự cải thiện khí sắc ở những bệnh nhân này phù hợp với mối liên quan giữa sự gắn thụ thể serotonin trong vùng vỏ não thái dương trái  và độ trầm trọng các triệu chứng trầm cảm22.

Những kiểu đáp ứng trong trầm cảm

Thách thức trong điều trị rối loạn trầm cảm là phân biệt giữa đáp ứng thật sự với điều trị và sự hồi phục tự phát hay những đáp ứng không đặc hiệu. Qua phân tích đã xác định được 2 kiểu đáp ứng với thuốc chống trầm cảm : đáp ứng thật sự với thuốc ( true drug response – TDR ) và đáp ứng kiểu giả dược ( placebo pattern response – PPR )23. TDR có đặc điểm là xuất hiện chậm sau thời gian 2 tuần và sau đó là sự cải thiện ổn định lâu dài còn PPR có đặc điểm là cải thiện xuất hiện sớm, thoáng qua hay không kéo dài ổn định23,24. Bệnh nhân bị rối loạn trầm cảm chủ yếu mà có kiểu đáp ứng PPR thì có khả năng bị tái phát cao hơn so với những bệnh nhân có kiểu đáp ứng TDR và sự duy trì thuốc chống trầm cảm dường như không hiệu quả hơn giả dược trong việc ngăn ngừa các cơn trầm cảm tái phát23.

Những khác biệt về mặt sinh học và nhận thức ở bệnh nhân trầm cảm có kiểu đáp ứng TDR và PPR

Chúng tôi đã tiến hành 2 nghiên cứu nhằm đánh giá sự khác biệt về các yếu tố sinh học và nhận thức giữa 2 nhóm bệnh nhân có kiểu đáp ứng TDR và PPR. Trong nghiên cứu đầu tiên chúng tôi sử dụng kỹ thuật quang phổ cộng hưởng từ proton ( proton magnetic resonance spectroscopy – MRS ) đánh giá mối quan hệ giữa tỷ lệ choline / creatine ở hạch đáy não sau khi điều trị bằng thuốc chống trầm cảm và so sánh giữa nhóm bệnh nhân TDR với PPR25. Chúng tôi đã phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ thay đổi tỷ lệ choline / creatine giữa thời điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu và tuần thứ 8 trong 2 nhóm TDR ( 8 ca ) và nhóm không đáp ứng / PPR ( 7 ca ); nhóm bệnh nhân TDR tăng 20% tỷ lệ choline / creatine và nhóm không đáp ứng / PPR giảm 12% tỷ lệ choline / creatine. Những dữ kiện này làm chúng tôi nghĩ rằng đáp ứng TDR đối với điều trị fluoxetine trong trầm cảm có thể kết hợp với sự tăng tỷ lệ choline / creatine trong hạch đáy não25.

Trong nghiên cứu thứ hai chúng tôi khảo sát mối liên hệ giữa các yếu tố nhận thức và TDR ( 134 ca ) và PPR ( 66 ca ) đối với việc điều trị bằng thuốc chống trầm cảm26. Chúng tôi thấy rằng sau 8 tuần điều trị bằng thuốc chống trầm cảm thì nhóm bệnh nhân PPR có điểm số thang Cảm nhận sang chấn ( Perceived Stress Scale – PSS ) và thang Tuyệt vọng Beck ( BHS ) ( P < 0,001 và P < 0,05 theo thứ tự ) thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân TDR. Những dữ kiện sơ bộ này gợi ý rằng các thay đổi đáng kể về các yếu tố nhận thức / tâm lý đối với việc điều trị bằng thuốc chống trầm cảm thường xảy ra trong nhóm PPR và có thể dùng để phân biệt với nhóm TDR.

CÁC YẾU TỐ DỰ ĐOÁN ĐÁP ỨNG VỚI GIẢ DƯỢC TRONG TRẦM CẢM:

Yếu tố bệnh lý

Những yếu tố dự đoán đáp ứng với giả dược trong trầm cảm bao gồm thời gian bệnh tương đối ngắn, có yếu tố thúc đẩy, trầm cảm có độ nặng từ nhẹ đến trung bình và đáp ứng tốt với những lần điều trị bằng thuốc chống trầm cảm trước đó27. Bialik và cộng sự 28thấy rằng tỷ lệ đáp ứng với giả dược cao nhất ở phụ nữ bị trầm cảm cơn duy nhất (66,7%) và thấp nhất ở phụ nữ bị trầm cảm tái diễn (13,3%). Các tác giả này cũng nhận thấy rằng trong số những bệnh nhân bị cơn đầu tiên thì những người đáp ứng với giả dược có tổng điểm số thang trầm cảm Hamilton vào lúc tham gia nghiên cứu và điểm số mục chậm chạp tâm thần vận động thấp hơn so với nhóm không đáp ứng. Trong số những bệnh nhân bị trầm cảm tái diễn những người đáp ứng với giả dược có điểm số về mục lo âu cơ thể thấp hơn vào thời điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu28. Stewart và cộng sự 28 nhận thấy sự xuất hiện các sang chấn tâm lý xã hội đối với các cơn trầm cảm có giá trị dự đoán tỷ lệ đáp ứng với giả dược sẽ cao hơn. Brown và cộng sự 26 lưu ý rằng đáp ứng với giả dược thường kết hợp với thời gian bệnh tương đối ngắn, có yếu tố thúc đầy, trầm cảm có độ nặng trung bình và đáp ứng tốt với những lần điều trị trầm cảm trước đó.

Sự đánh giá độ nặng của trầm cảm có thể dự đoán đáp ứng với giả dược; trầm cảm nhẹ dễ đáp ứng với giả dược hơn ( 70% ) so với trầm cảm nặng ( khoảng 30% )1,30,31. Sự mãn tính hoá các cơn hiện tại cũng kết hợp với tỷ lệ đáp ứng với giả dược thấp1. Bệnh nhân bị trầm cảm trong thời gian hơn 1 năm có tỷ lệ đáp ứng với giả dược thấp hơn ( thường ít hơn 30% ) và những bệnh nhân có cơn trầm cảm kéo dài ít hơn thời gian 3 tháng có tỷ lệ đáp ứng với giả dược lên đến gần 50%32. Klein nói rằng mối quan hệ giữa đáp ứng với giả dược và thời gian cơn trầm cảm làm người ta nghĩ rằng có vài loại đáp ứng với giả dược thật ra chỉ là sự hồi phục tự phát33.

Yếu tố bệnh nhân

Những đặc điểm nhân khẩu học và nhân cách của bệnh nhân không phải lúc nào cũng có thể giúp phân biệt giửa hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng đối với các thử nghiệm về thuốc chống trầm cảm34. Fairchild và cộng sự 35 quan niệm rằng khuynh hướng đáp ứng với giả dược nên được xem xét như là một phân bố bình thường trong dân số chung : một số ít bệnh nhân sẽ không bao giờ đáp ứng với giả dược, một số khác luôn luôn đáp ứng và đa số bệnh nhân sẽ đáp ứng trong những điều kiện đặc hiệu về bệnh lý hay điều trị.

Yếu tố sinh học

Trắc nghiệm ức chế dexamethasone là biến số sinh học duy nhất có thể giúp dự đoán đáp ứng với giả dược1. Những bệnh nhân có đáp ứng ức chế bài tiết cortisol khi cho dexamethasone ngoại sinh thì dễ đáp ứng với giả dược hơn ( khoảng 50% ) so với nhóm bệnh nhân không có đáp ứng ức chế bài tiết cortisol ( khoảng 10% )1.

Một nghiên cứu gần đây sử dụng kỹ thuật điện não đồ điện tử định lượng ( quantitative electroencephalography – QEEG ) để khảo sát chức năng não của 51 bệnh nhân trầm cảm đang sử dụng hoặc là thuốc chống trầm cảm ( fluoxetine hay venlafaxine ) hoặc là giả dược và để xem xét sự khác biệt giữa những người đáp ứng với thuốc và giả dược36. Nghiên cứu này đánh giá QEEG về cả hai mặt power và cordance là một phương pháp mới phản ánh sự tưới máu não và nhạy cảm với tác động của thuốc chống trầm cảm. Không có sự khác biệt đáng kể về phương diện lâm sàng hay QEEG trong 4 nhóm nghiên cứu vào thời điểm trước khi điều trị. Tuy nhiên nhóm bệnh nhân đáp ứng với giả dược có sự tăng đáng kể cordance vùng trước trán xuất hiện sớm trong quá trình điều trị mà điều này không thấy ở nhóm đáp ứng với thuốc ( có hiện tượng giảm cordance ), nhóm không đáp ứng với thuốc hay nhóm không đáp ứng với giả dược ( không có sự thay đổi đáng kể ). Các tác giả kết luận rằng điều trị giả dược “ hiệu quả “ gây ra những thay đổi trong chức năng não có tính chất khác với những thay đổi do thuốc chống trầm cảm gây ra. Nếu những kết quả này được xác nhận thì cordance có thể có ích trong việc phân biệt giữa nhóm đáp ứng với thuốc và đáp ứng với giả dược36.

Đáp ứng với giả dược trong những thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm

Những thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng hiện nay là tiêu chuẩn để xác định mối liên hệ liều – đáp ứng, hiệu quả và độ an toàn trong phần lớn các rối loạn tâm thần chủ yếu37,39. Lý lẽ bào chữa cho việc sử dụng nhóm chứng giả dược bao gồm diễn tiến tự nhiên dao động trong đa số các bệnh tâm thần, sự khác biệt lớn trong đáp ứng giả dược giữa các nhóm bệnh nhân và ảnh hưởng của các yếu tố tâm lý xã hội đối với đáp ứng điều trị37. Tỷ lệ đáp ứng đối với giả dược trong những thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm dao động từ 30 – 40%. Trong số những bệnh nhân bị trầm cảm thể nhẹ và thời gian bệnh tương đối ngắn thì tỷ lệ đáp ứng với giả dược đạt gần 50% và thường không thể phân biệt được với tỷ lệ đáp ứng với thuốc chống trầm cảm2. Những thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm gần đây đã xuất hiện một hiện tượng gọi là “ xu hướng giả dược “ nghĩa là tỷ lệ đáp ứng với giả dược cao hơn so với những thử nghiệm được thực hiện cách nay 30 năm kèm theo sự giảm nhẹ tỷ lệ đáp ứng đối với thuốc chống trầm cảm và sự thu hẹp đáng kể độ khác biệt giữa thuốc – giả dược1. Một số lý do được đề ra nhằm giải thích hiện tượng này như mẫu bệnh nhân trong những thử nghiệm gần đây thường là trầm cảm thể nhẹ hơn so với những mẫu trước kia. Ngoài ra vì những thuốc chống trầm cảm loại mới có ít tác dụng phụ hơn những loại cũ nên những nghiên cứu gần đây thật sự có tính chất mù đôi hơn do đó những sai lệch liên quan đến thuốc do bệnh nhân và bác sĩ gây ra ít có tác động đến kết quả hơn1. Rush40 chỉ ra rằng những bệnh nhân nào có khả năng tham gia những thử nghiệm có đối chứng với giả dược nhất thì cũng có khả năng là những người đáp ứng với giả dược nhất nghĩa là bản thân sự chọn lọc bệnh nhân đã là một yếu tố quan trọng ( tham gia hay không tham gia những thử nghiệm có đối chứng với giả dược ). Ong cũng giải thích thêm là những người có khả năng đồng ý tham gia vào thử nghiệm có đối chứng với giả dược nhất cũng là những người bệnh nhẹ hơn, ít phức tạp hơn, ít mãn tính hơn, ít tàn phế hơn và ít đề kháng với điều trị hơn do đó có nhiều khả năng đáp ứng với giả dược40.

Các chiến lược làm giảm đến mức tối thiểu đáp ứng với giả dược trong những thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm

Hiện tượng đáp ứng thật sự với giả dược trong trầm cảm làm giảm độ mạnh của các thử nghiệm lâm sàng và làm sai lệch quyết định điều trị cũng như việc đánh giá những biện pháp điều trị mới41. Việc phát minh những loại thuốc chống trầm cảm mới trở nên phức tạp hơn do tỷ lệ đáp ứng với giả dược cao vì những loại thuốc mới này cần được chứng minh hiệu quả ưu thế so với giả dược nếu không chúng sẽ bị loại bỏ42,43. Do chỉ có một số ít phương pháp nghiên cứu khách quan trong trầm cảm nên muốn chứng minh hiệu quả hơn hẳn giả dược Là điều rất khó khăn. Thase44 cho rằng vì 1/3 các thử nghiệm về thuốc chống trầm cảm đã xuất bản đã không thể chứng minh được hiệu quả nên cần có những chiến lược mới nhằm làm giảm sự sai sót có hệ thống này. Ong đề nghị đưa vào nghiên cứu những bệnh nhân trầm cảm từ trung bình đến nặng và triển khai một giai đoạn 4 tuần lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu để tất cả các bệnh nhân đều được dạy về cách điều trị bệnh trầm cảm nhằm làm giảm đi số bệnh nhân có khả năng đáp ứng với giả dược  một khi thử nghiệm chính thức bắt đầu44. Cũng có thể thiết lập một giai đoạn sử dụng giả dược mù đơn trong vòng 1 – 2 tuần trước khi tiến hành việc phân nhóm ngẫu nhiên nhằm làm giảm tỷ lệ đáp ứng với giả dược trong thử nghiệm lâm sàng tuy nhiên không may là việc này lại không có lợi trong những thử nghiệm hiệu quả thuốc đối với bệnh giai đoạn cấp3. Vài nhà nghiên cứu gợi ý tiến hành sử dụng giả dược một cách mù đôi trong những khoảng thời gian khác nhau với những người đánh giá độc lập với những người đánh giá được chỉ định trong thiết kế nghiên cứu nhằm làm giảm sự đáp ứng với giả dược trong tuần lễ sau khi chọn ngẫu nhiên và trong suốt quá trình nghiên cứu45. Việc sử dụng những người đánh giá đáng tin cậy có khả năng sử dụng những công cụ đánh giá đặc hiệu và việc luôn khảo sát định kỳ độ tin cậy giữa các lần đánh giá khác nhau ở những nơi tiến hành nghiên cứu khác nhau cũng rất là quan trọng10.

Các nhà nghiên cứu cũng đề ra những biện pháp khác đối với việc sử dụng nhóm chứng giả dược. Chúng bao gồm những biện pháp như áp dụng các nghiên cứu kiểu bổ sung ( add – on ), thiết kế nghiên cứu với những liều khác nhau, xác lập trước ngưỡng cỡ mẩu hiệu quả để so sánh giữa thuốc đang nghiên cứu và nhóm chứng cũng như so sánh với các công trình có nhóm chứng trước đó46. Mặc dù thiết kế nghiên cứu kiểu bổ sung không loại bỏ được việc sử dụng giả dược nhưng nó có thể loại trừ được hiện tượng đơn trị liệu với giả dược. Tuy nhiên thật sự là người ta cần những quần thể nghiên cứu lớn hơn với độ mạnh đủ để xác lập sự khác biệt giữa thuốc – giả dược do sự đóng góp của các yếu tố nguyên phát đối với cả hai loại hiệu quả với thuốc và giả dược. Việc sử dụng thiết kế kiểu bổ sung cũng có thể ảnh hưởng đến thời gian thử nghiệm46. Việc thiết kế những liều khác nhau cho phép khả năng xác lập mối quan hệ liều – đáp ứng tuy nhiên cần phải nói rõ là trong quá trình thông tin về cuộc thử nghiệm cho bệnh nhân để đạt được sự chấp thuận của họ có vài liều lượng thuốc không gây hiệu quả điều trị. Những dữ kiện liên quan đến cỡ mẫu hiệu quả của thuốc khi so sánh với giả dược cho thấy là việc xác lập trước ngưỡng cỡ mẩu hiệu quả mà loại thuốc đang khảo sát cần phải đạt đến hay vượt qua trong một thử nghiệm có kiểm soát chủ động có thể loại bỏ được nhu cầu thành lập nhóm chứng giả dược tuy nhiên trong những thử nghiệm như thế vẫn không thể loại trừ được khả năng có tác dụng giả dược mạnh trong hai nhóm điều trị. Việc so sánh hiệu quả của thuốc đang khảo sát với những dữ kiện của các thử nghiệm trước đó cũng có thể là một giải pháp thay thế cho nhóm chứng giả dược. Những giới hạn của cách tiếp cận này là sự khác biệt trong việc đánh giá các thang lượng giá, thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán, các nhóm bệnh nhân có đặc điểm nhân khẩu học khác nhau và các đặc điểm lâm sàng khác nhau qua thời gian46.

Vài nhà nghiên cứu đề nghị chuyển từ thử nghiệm đối chứng giả dược sang thủ nghiệm so sánh47. Người ta đã đề nghị một giải pháp thay thế là thực hiện việc chấm dứt điều trị một loại thuốc mới như là một liệu pháp kiểu bổ sung hay đơn liệu pháp. Khi so sánh hiệu quả của liệu pháp kiểu bổ sung so với giả dược và/hay chấm dứt hiệu quả của liệu pháp kiểu bổ sung hay đơn liệu pháp người ta có thể thực hiện những nghiên cứu chọn ngẫu nhiên cổ điển, mù đôi, có nhóm chứng giả dược bằng cách sử dụng phương thức điều trị mới dưới dạng đơn liệu pháp so sánh với giả dược. Trong quá trình thực hiện các thực nghiệm kiểu bổ sung hay chấm dứt điều trị người ta có thể xác định các đặc điểm về lâm sàng, lịch sử, nhân khẩu học hay các đặc điểm khác kết hợp với việc là tăng đáp ứng thuốc40. Tuy nhiên Brown lại nghĩ rằng nên điều trị bước đầu bằng giả dược trong 4 – 6 tuần cho vài loại bệnh nhân trầm cảm chọn lọc và bệnh nhân nên được thông báo rằng những viên giả dược không chứa thuốc nhưng điều trị này có thể có ích.

CÁC VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC:

Người ta cũng tranh cãi về những vấn đề đạo đức liên quan đến việc sử dụng nhóm chứng giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng khi mà đáng lẽ ra bệnh nhân có thể nhận được những biện pháp điều trị hiệu quả hơn48. Andrews nhấn mạnh là các thử nghiệm có đối chứng giả dược chỉ thích hợp khi hiện chưa có biện pháp điều trị nào đối với rối loạn này còn ngược lại thì nên áp dụng các thử nghiệm so sánh41. Cochrane cho rằng chỉ nên đưa vào y khoa thực hành các phương pháp điều trị mới khi qua các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên chúng chứng minh được hiệu quả cao hơn hay bằng các các biện pháp điều trị hiện có và rẻ hơn cũng như an toàn hơn49. Tuyên bố Helsinki giới hạn việc sử dụng giả dược nếu như có phương pháp điều trị hiệu quả khác thay thế50.

Quitkin và cộng sự đã tổng quan một cách hệ thống tất cả những vấn đề về mặt phương pháp mà các nhà phê bình nêu ra và kết luận rằng bất chấp tỷ lệ đáp ứng cao trong nhóm giả dược thuốc chống trầm cảm vẫn mang đến những lợi ích bổ sung đặc hiệu51. Khan và cộng sự nhận thấy rằng trong các thử nghiệm lâm sàng các bệnh nhân trầm cảm được chọn ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng giả dược cũng không bị nguy cơ tự tử cao hơn so với nhóm có điều trị thật sự52. Miller53 đề nghị cần phải đáp ứng bốn tiêu chuẩn đạo đức trước khi sử dụng hợp pháp nhóm chứng giả dược trong các nghiên cứu lâm sàng : (1) thử nghiệm có đối chứng giả dược có giá trị về mặt lâm sàng và khoa học; (2) nguy cơ được giảm đến mức tối thiểu và lợi ích mang lại có thể dự đoán trước nhờ các kiến thức khoa học lâm sàng liên quan đến đối tượng đang nghiên cứu; (3) bệnh nhân tình nguyện tham gia nghiên cứu nên có văn bản thoả thuận; (4) những người đánh giá nên cung cấp cho bệnh nhân tình nguyện sự tối ưu hoá điều trị cá nhân trong thời gian ngắn sau khi họ đã hoàn thành việc tham gia nghiên cứu. Miller53 còn kết luận xa hơn là nếu như tiến bộ khoa học cho phép chế tạo ra những loại thuốc tâm thần mới hiệu quả cao mà lại giảm tối thiểu tác dụng phụ thì những thử nghiệm có đối chứng giả dược sẽ trở nên khó đánh giá. Trong trường hợp này việc sử dụng các thử nghiệm có đối chứng giả dược nhằm giúp đạt được những cải thiện trong điều trị sẽ loại bỏ nhu cầu và sự hợp lý đối với việc tiếp tục sử dụng loại thiết kế nghiên cứu này.

CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG:

Việc hiểu biết về nguồn gốc và cơ chế đáp ứng giả dược trong trầm cảm có những ứng dụng lâm sàng. Như là Andrew đã phát biểu : “ độ mạnh của đáp ứng với giả dược có thể sẽ là tai hoạ đối với những nhà nghiên cứu và kỹ nghệ chế tạo dược phẩm nhưng nếu chúng được kiểm soát hợp lý thì có thể mang lại lợi ích cho các bác sĩ luôn bận rộn và bệnh nhân của họ “41. Vì trầm cảm là bệnh lý gây ra gánh nặng đứng hàng thứ tư trên thế giới54 nên bất kỳ phương tiện nào có thể giúp hiệu quả điều trị đạt mức tồi đa đều có thể mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân và bác sĩ.

Dago và Quitkin4 đề nghị trước khi quyết định cho thuốc chống trầm cảm hay không thì bác sĩ cần kiểm tra lại các yếu tố trong mối quan hệ bệnh nhân – bác sĩ  xem có thể ảnh hưởng đến niềm hy vọng của bệnh nhân hay niềm hy vọng được giúp đỡ bởi thuốc men. Các tác giả này cũng khuyến cáo là bác sĩ  chỉ nên theo dõi mà không xử trí gì những trường hợp chưa uống thuốc chống trầm cảm mà có cải thiện lâm sàng sớm và chỉ cho thuốc chống trầm cảm sau thời gian hai tuần mà không có cải thiện gì thêm. Hơn nửa sự xác định một cách hệ thống kiểu đáp ứng thật sự với thuốc ở mẫu bệnh nhân có thể giúp xác định cơ chế tác động của thuốc và giúp làm sáng tỏ những kết quả mơ hồ từ những dữ kiện phân tích vào thời điểm cuối các thử nghiệm lâm sàng24. Ngoài ra sự phân biệt giữa TDR và PPR có thể giúp đưa ra những quyết định lâm sàng liên quan đến việc điều trị dài hạn bằng thuốc chống trầm cảm cũng như đánh giá các cơn trầm cảm tái phát và tái diễn24,55.

NHỮNG NGHIÊN CỨU TRONG TƯƠNG LAI

Những lãnh vực có tiếm năng cần nghiên cứu trong tương lai bao gồm sự xác định các dấu ấn sinh học trong đáp ứng với giả dược ở bệnh nhân trầm cảm cũng như sự phát triển và thử nghiệm các thiết kế nghiên cứu thay thế tinh vi hơn trong lãnh vực thử nghiệm lâm sàng. Việc phát triển các công cụ sinh học giá trị nhằm đánh giá hiệu quả của thuốc chống trầm cảm thí dụ như kỹ thuật chụp ảnh thần kinh chức năng cũng có thể giúp đỡ rất nhiều trong việc làm giảm tối thiểu đáp ứng với giả dược.

KẾT LUẬN:

Trầm cảm là một loại bệnh lý có đáp ứng với giả dược. Tỷ lệ đáp ứng trung bình với giả dược trong các thử nghiệm về thuốc chống trầm cảm dao động từ 30 – 40%. Điều quan trọng là phải hiểu rõ sự khác biệt giữa đáp ứng với giả dược, tác động giả dược và PPR. Người ta đã tìm ra những khác biệt về mặt sinh học và nhận thức ở những bệnh nhân TDR so với PPR. Những cơ chế được đưa ra nhằm giải thích đáp ứng với giả dược ở bệnh nhân trầm cảm bao gồm các yếu tố văn hoá xã hội, các yếu tố liên quan đến tình huống điều trị, mối quan hệ bác sĩ – bệnh nhân và các yếu tố sinh học. Những yếu tố dự đoán đáp ứng với giả dược bao gồm thời gian và độ nặng của cơn trầm cảm, sự xuất hiện yếu tố thúc đầy, tiền sử đáp ứng tốt với thuốc chống trầm cảm và có ức chế sự tiết cortisol khi cho dexamethasone ngoại sinh. Các thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm gần đây cho thấy có xu hướng giả dược nghĩ là tỷ lệ đáp ứng với giả dược cao hơn so với các nghiên cứu trước đó. Những chiến lược được đề nghị nhằm giảm thấp đáp ứng với giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm bao gồm việc sử dụng các thiết kế thay thế như thiết kế kiểu bổ sung, thiết kế những liều khác nhau, những nghiên cứu chấm dứt điều trị và xác lập trước ngưỡng cở mẫu hiệu quả để so sánh giữa thuốc đang nghiên cứu và nhóm chứng cũng như so sánh với các công trình có nhóm chứng trước đó. Người ta cũng tranh luận về những vấn đề đạo đức liên quan đến việc sử dụng nhóm chứng giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm khi mà vẫn đang có những phương pháp điều trị hiệu quả và khuyến cáo rằng các thử nghiệm lâm sàng với giả dược nên đáp ứng những tiêu chuẩn về đạo đức. Ưng dụng lâm sàng bao gồm việc theo dõi đáp ứng với giả dược nhằm đạt hiệu quả điều trị tối đa, phân biệt giữa TDR và PPR và sử dụng nó như một hướng dẫn các quyết định lâm sàng liên quan đến việc điều trị dài hạn bằng thuốc chống trầm cảm. Vài lãnh vực tiếm năng cần nghiên cứu trong tương lai là xác định các dấu ấn sinh học của đáp ứng giả dược, phát triển và thử nghiệm các thiết kế nghiên cứu thay thế tinh vi hơn và phát triển các công cụ sinh học giá trị nhằm đánh giá hiệu quả của thuốc chống trầm cảm.

Các tác giả cảm ơn Ms Sara Beigbeder và Ms Allison Kienke về sự giúp đỡ tổng quan y văn và tài liệu tham khảo.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

Ghi chú : Vì số trang dành cho mỗi bài có hạn nên chúng tôi đã lược bớt phần danh mục tài liệu tham khảo ( 55 tài liệu ). Quý đồng nghiệp nào có quan tâm đến những phần này xin liên hệ với BS. Lê Quốc Nam, Phòng KHTH, Bệnh viện Tâm thần TP.HCM 192 Hàm Tử Quận 5 TP.HCM. Số điện thoại : 9234823.