CLOZAPINE VẪN CHƯA ĐƯỢC SỬ DỤNG THỎA ĐÁNG

TRONG TÂM THẦN PHÂN LIỆT KHÁNG TRỊ

Doug Brunk

www.medscape.com

Người dịch: BS. Nguyễn Thị Hồng Nhung

“Ngoại trừ Clozapine, việc lựa chọn một thuốc chống loạn thần để điều trị đợt cấp phụ thuộc vào các tác dụng phụ”

Bác sĩ Stephen Marder

Đó là lời khuyên quý giá mà bác sĩ Stephen R. Marder đã chia sẻ trong buổi thảo luận về tiêu chí cốt lõi để lựa chọn một thuốc chống loạn thần cho bệnh nhân tâm thần phân liệt.

“Một quyết định có thể đưa tới những hậu quả to lớn, cả về sức khỏe tâm thần và sức khỏe thể chất của một cá nhân” Marder đã nói trong buổi cập nhật thuốc tâm thần thường niên được tổ chức bởi Hiệp hội Tâm thần Nevada. “Nếu một bệnh nhân đáp ứng tốt và thích loại thuốc chống loạn thần trước đó, đó thường là bằng chứng họ sẽ đáp ứng trở lại. Điều đó đã thể hiện nhiều lần. Ngoài ra, sự cân nhắc nhiều nhất thường là về các tác dụng phụ”

Một phân tích tổng hợp về đa trị liệu đã so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của 15 thuốc chống loạn thần trong tâm thần phân liệt, các nhà nghiên cứu thấy rằng có sự thay đổi tích cực toàn bộ các triệu chứng xảy ra với Clozapine, khi so sánh với bất kỳ loại thuốc nào khác.

“Clozapine không chỉ là thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhất trên những bệnh nhân kháng trị; nó còn là thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhất trên dân số chung.” Theo Marder. Giáo sư tâm thần học Daniel X. Freedman tại viện khoa học thần kinh và hành vi con người Semel thuộc đại học California, Los Angeles đã nói. “Thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhất tiếp theo là Amisulpride, loại thuốc không có ở U.S, dù có một công ty đang phát triển một dạng của Amisulpride. Sau đó, khoảng tin cậy 95% bị chồng lấp, và sự khác biệt có thể không liên quan đến hiệu quả thực sự của chúng mà do những tình huống khác.” Ông tiếp tục đưa ra ví dụ, Risperidone và Olanzapine được phát triển vào những năm 1990. Chúng luôn được so sánh với Haloperidol và có xu hướng hoạt động tốt hơn một chút. “Các thuốc được phát triển sau trong các thử nghiệm lâm sàng có xu hướng được sử dụng cho những bệnh nhân kháng trị nhiều hơn” Ông nói. “Ngoại trừ Clozapine, những khác biệt về hiệu quả là tương đối nhỏ, nhưng những khác biệt về tác dụng phụ thì lớn.” Phân tích tổng hợp cho thấy Haloperidol nổi bật là thuốc chống loạn thần có nhiều khả năng gây ra các tác dụng phụ ngoại tháp nhất. Olanzapine và Clozapine nổi bật trong việc gây tăng cân nhiều nhất, trong khi Ziprasidone và Lurasidone có vẻ ít gây tăng cân hơn. Thêm vào đó, Risperidone, Paliperidone và Haloperidol có xu hướng làm tăng nồng độ prolactin cao nhất, trong khi Aripiprazole lại làm giảm nồng độ prolactin.

“Đây trở thành một vấn đề quan trọng, đặc biệt ở người trẻ khi họ lo lắng về việc chảy sữa ở nữ và nữ hóa tuyến vú ở nam, điều thỉnh thoảng xảy ra với Risperidone hoặc Haloperidol, và ở mức độ thấp hơn là suy giảm chức năng tình dục” theo Marder, cũng là giám đốc trung tâm nghiên cứu, giáo dục và lâm sàng bệnh tâm thần VISN 22 cho bộ cựu chiến binh nói “An thần là một yếu tố suy xét chính đối với Clozapine và Chlorpromazine, nhưng ít hơn với các thuốc chống loạn thần khác”

Khi nào bạn biết mình đã chọn đúng thuốc cho bệnh nhân? Theo một phân tích tổng hợp của 42 nghiên cứu bao gồm 7450 bệnh nhân, sự cải thiện có xu hướng xảy ra trong hai tuần đầu tiên của quá trình điều trị. “Có nghĩa là, nếu bạn kê đơn cho ai đó liều vừa đủ của một thuốc chống loạn thần mà họ không cải thiện trong 2 tuần, có rất ít khả năng họ sẽ tiếp tục cải thiện sau đó.” Marder nói. “Điều này quan trọng bởi nó cung cấp đường hướng để các nhà lâm sàng đưa ra quyết định.”

Các triệu chứng có thể cải thiện trong những ngày đầu tiên bao gồm kích động và kích thích tâm thần vận động. Sự cải thiện của các triệu chứng loạn thần thường xảy ra đặc trưng theo kiểu như sau: những người với triệu chứng rối loạn tư duy có xu hướng diễn tiến thành tư duy có tổ chức hơn, những người có ảo giác có sẽ giảm mức độ và tần suất xuất hiện ảo giác, và những người có hoang tưởng ăn sâu “có xu hướng trở thành ít hoang tưởng hơn,” Marder nói: “Có thể họ sẽ thấy ít nghi ngờ hơn và ít nói về các hoang tưởng của mình hơn.”

Và Marder cũng cho rằng đó là một điểm để đánh giá đáp ứng của thuốc chống loạn thần trên bệnh nhân trong 2-3 tuần: “Nếu đáp ứng một phần, nên tiếp tục thêm ít lâu nữa.” Ông khuyên “Nếu không đáp ứng, thì đổi thuốc. Và dĩ nhiên, nếu thuốc không dung nạp tốt, cũng đổi thuốc”. Ông khuyên không nên nghĩ rằng có thể dễ dàng phân loại bệnh thân thành đáp ứng mạnh hay không đáp ứng. Thay vào đó, ông ủng hộ việc theo dõi đáp ứng của một thuốc chống loạn thần một cách liên tục. “10 – 15% bệnh nhân sẽ không thuyên giảm dù lần đầu tiên sử dụng một thuốc chống loạn thần, nhưng những bệnh nhân đáp ứng một phần thì phổ biến hơn.” Marder nói “Người ta sẽ phải xác định xem liệu đáp ứng đó đã đủ hay chưa. Cũng có ý kiến cho rằng đôi lúc bệnh nhân đáp ứng mạnh với một thuốc chống loạn thần từ rất sớm. Ví dụ, những bệnh nhân ở giai đoạn đầu tiên của bệnh có xu hướng đáp ứng thuốc rất tốt, và họ đáp ứng ở những liều thấp hơn đáng kể. Nhưng tôi đặt ra tiêu chí cao hơn rằng chúng tôi thực sự mong muốn những bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần sẽ có đáp ứng tốt, đạt được sự thuyên giảm mà họ có thể sống chung với nó, chứ không chỉ là thuyên giảm một phần.”

Trong một phân tích về tỷ lệ đáp ứng, 244 bệnh nhân bị tâm thần phân liệt đợt đầu tiên được xếp vào hai thử nghiệm thuốc chống loạn thần, tiếp đó là một thử nghiệm với Clozapine. Trong hai thử nghiệm đầu tiên, điều trị bao gồm Risperidone, sau đó là Olanzapine hoặc ngược lại. Khoảng 75% bệnh nhân sử dụng một trong hai loại thuốc cho thấy đáp ứng ban đầu. “Trong số những người không đáp ứng với thử nghiệm đầu tiên nhưng được chuyển sang một trong hai thuốc còn lại, tỉ lệ đáp ứng là rất thấp, trung bình khoảng 16%” Marder nói. “Nói cách khác, nếu ai đó đáp ứng kém với Risperidone, có khả năng họ không đáp ứng với Olanzapine, hoặc ngược lại. Tôi nghĩ điều này đúng với gần như tất cả các thuốc chống loạn thần hiện có. Dường như bệnh nhân có khả năng riêng để đáp ứng với một thuốc chống loạn thần không phải Clozapine. Họ có thể đáp ứng với một thuốc tốt hơn một thuốc khác, nhưng trong nhiều trường hợp, họ sẽ không đáp ứng tốt.” Khi những bệnh nhân trong thử nghiệm được đổi sang Clozapine, 75% cho thấy một đáp ứng vừa đủ.

Dựa trên kết quả nghiên cứu và trên kinh nghiệm thực hành lâm sàng của chính ông, Marder khuyến nghị nên thử một hoặc hai loại thuốc chống loạn thần trước khi kê đơn Clozapine. “Nếu họ không đáp ứng trong hai tuần, có thể sẽ tốt khi cho họ chuyển sang một thuốc chống loạn thần khác” Ông nói: “Nếu bệnh nhân đang đáp ứng kém, họ nên chuyển sang Clozapine, loại thuốc tôi nghĩ là rất ít khi được sử dụng.”

Cuối 2019, Cục quản lý thực phẩm và thuốc (FDA) đã chấp thuận Lumateperone, chất chủ vận một phần tại tiền synap D2 và đối vận tại hậu synap D2, trong điều trị tâm thần phân liệt ở người lớn.

“Sự phong bế Dopamine của nó không làm tăng Dopamine, nên có vẻ nó hoạt động khác với các thuốc chống loạn thần khác.” Marder nói. “Nó có hiệu quả với ái lực D2 thấp hơn, tương tự với những thuốc giống Clozapine, và có đối kháng 5HT 2A: D2 lớn hơn.”

Dường như nó có một hồ sơ tương đối an toàn lành tính, bao gồm tăng cân tối thiểu, các tác dụng phụ chuyển hóa tối thiểu và các tác dụng phụ ngoại tháp tối thiểu. “Tuy nhiên, tôi nghĩ là ban hội thẩm không đồng ý.” Ông nói thêm: “Có rất ít thông tin so sánh đối đầu giữa Lumateperone với các thuốc chống loạn thần khác.”

Thành viên mới trong khối là chất Alkermes AKLS 3831, một thuốc kết hợp giữa Olanzapine và Samidorphan, dùng để điều trị tâm thần phân liệt ở người lớn và rối loạn lưỡng cực I ở người lớn. Tháng 12/2020, FDA đã chấp thuận đơn đăng ký thuốc mới của công ty và ấn định ngày hành động mục tiêu của luật thu phí với nhà sản xuất thuốc kê đơn là 1/6/2021. Kết quả từ thử nghiệm giai đoạn 2 đã minh chứng cho việc giảm nhẹ tác dụng tăng cân của Olanzapine do Samidorphan đối kháng opioid. “Đây không phải là một thuốc gây sụt cân” Marder nói “Nó chỉ là một dạng gây tăng cân ít hơn. Với những bệnh nhân đáp ứng tốt với Olanzapine, cho họ sử dụng sản phẩm kết hợp này có thể giúp ích trong việc ngừa tăng cân.”

Marder tiết lộ rằng ông từng làm cố vấn cho Abb Bie, Allergan, Boehringer Ingelheim, Forum, Genentech, Lundbeck, Neurocrine, Otsuka, Roche, Sunovion, Takeda, Targacept và Teva. Ông cũng nhận được hỗ trợ nghiên cứu từ Boehringer Ingelheim, Neurocrine, và Takeda, và là biên tập viên từng phần cho trang thông tin “UpToDate”