TÓM TẮT:

Cơ sở nghiên cứu Những vấn đề liên quan đến tính an toàn của các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) trong điều trị trầm cảm ở trẻ em đã khiến chúng tôi so sánh và đối chiếu giữa các dữ liệu được công bố và chưa được công bố về nguy cơ và ích lợi của những thuốc này.

Phương pháp Chúng tôi đã tiến hành phân tích các dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng, đánh giá một thuốc SSRI so với giả dược trong số những người tham gia ở lứa tuổi từ 5 – 18 tuổi và những thử nghiệm đã được công bố trong một tạp chí có nội dung tương đương hoặc là chưa được công bố và chưa được đề cập đến trong một báo cáo của Ủy ban An toàn về thuốc. Các kết quả bao gồm : hồi phục, đáp ứng điều trị, các điểm số của triệu chứng trầm cảm, các tác dụng ngoại ý trầm trọng, các hành vi liên quan đến tự tử, và ngưng điều trị do những tác dụng ngoại ý.

Những phát hiện Các dữ liệu từ hai cuộc thử nghiệm đã được công bố gợi ý rằng fluoxetine có profile thuận lợi so giữa nguy cơ và lợi ích và các dữ kiện chưa được công bố ủng hộ thêm vào cho những phát hiện này. Các kết quả đã được công bố từ một cuộc thử nghiệm với paroxetine và từ hai thử nghiệm với sertraline gợi ý các profile không rõ rệt hoặc là dương tính yếu khi so giữa nguy cơ và thuận lợi. Tuy nhiên trong cả hai trường hợp bổ sung thêm các dữ kiện chưa được công bố đã chỉ ra rằng nguy cơ vượt quá lợi ích. Các dữ liệu từ các thử nghiệm với citalopram và venlafaxine đã chứng minh những profile không thuận lợi giữa nguy cơ và lợi ích.

Diễn giải Các dữ liệu đã được công bố gợi ý một profile thuận lợi giữa nguy cơ và lợi ích của một số SSRI; tuy nhiên sự bổ sung của các dữ liệu chưa được công bố cho thấy các nguy cơ có thể vượt quá lợi ích của những thuốc này (ngoại trừ fluoxetine) trong điều trị trầm cảm ở trẻ em và những người trẻ tuổi. Việc triển khai các bảng hướng dẫn lâm sàng và các quyết định lâm sàng về việc trị liệu phụ thuộc rất lớn vào cơ sở bằng chứng đã được công bố trong những tạp chí với nội dung tương tự. Việc không công bố các thử nghiệm vì bất kỳ lý do gì hoặc bỏ sót những dữ liệu quan trọng trong các thử nghiệm đã được công bố có thể dẫn đến những khuyến cáo sai lầm trong trị liệu. Sự công khai rộng rãi và sự rõ ràng cùng với sự tôn trọng tất cả các nghiên cứu can thiệp là cần thiết.

Lancet 2004; 363:1341-45

GIỚI THIỆU:

Các nhà nghiên cứu đã ước tính 2% – 6% trẻ em và trẻ vị thành niên trong cộng đồng bị trầm cảm,1,2 và tự tử ngày nay là nguyên nhân đứng hàng thứ ba dẫn đến tử vong ở lứa tuổi từ 10 – 19 tuổi.3 Vì thế rõ ràng có nhu cầu điều trị an toàn và hiệu quả cho nhóm tuổi này. Mặc dù đã có những bằng chứng điều trị như thế cho trầm cảm ở trẻ em,4 nhưng sự thiếu hiệu quả và sự nghèo nàn thông tin về tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng5 đã làm cho các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) trở thành nhóm thuốc chống trầm cảm duy nhất trong điều trị bằng thuốc.

Nhóm chuyên viên nghiên cứu của Uy ban an toàn về thuốc (CSM) đảm trách việc duyệt xét tính hiệu quả và an toàn của SSRI trong rối loạn trầm cảm chủ yếu ở trẻ em. Do tình hình duyệt xét của CSM, Cơ quan điều phối về Thuốc và các sản phẩm chăm sóc sức khoẻ (MHRA) đưa ra một đạo luật chống chỉ định sử dụng tất cả các SSRI ngoại trừ fluoxetine như là một trị liệu mới cho các bệnh nhân dưới 18 tuổi bị trầm cảm.6 Lời khuyên này theo sau một khuyến cáo trước đó của CSM là cả paroxetine và venlafaxine cũng nên chống chỉ định sử dụng trong trường hợp này.

Sự duyệt xét của CSM khởi đầu là bởi vì các mối quan tâm về tính an toàn của SSRI; đặc biệt khả năng những thuốc này có thể liên quan đến việc làm tăng nguy cơ có hành vi tự tử và các phản ứng cai có thể xảy ra khi ngưng thuốc.7 Sự quan tâm tương tự ở Mỹ về tính an toàn của SSRI thúc đẩy sự duyệt xét của Cơ quan thuốc và thực phẩm của Hoa Kỳ và của Đại học Dược lý tâm thần kinh.9 Mặc dù cả hai tổ chức này đều nêu ra những quan tâm về giá trị của những dữ liệu về tự tử và đều kêu gọi phải có những phân tích sâu hơn cũng như là những chống chỉ định được khuyến cáo đối với SSRI..

Song song với các duyệt xét được mô tả trên, ở Anh, Trung tâm hợp tác quốc gia về sức khoẻ tâm thần (NCCMH) được Viện quốc gia chuyên về lâm sàng ủy nhiệm để tiến hành một sự duyệt xét tương tự nhưng chỉ giới hạn trong những bằng chứng đã được công bố đối với các bảng hướng dẫn lâm sàng quốc gia đã và đang được triển khai để kiểm soát trầm cảm ở trẻ em và người trẻ tuổi.

Do tình hình tranh cãi đang xảy ra giữa các xu hướng đã công bố và sự quan tâm nghiêm túc về sự giấu diếm các dữ liệu của thử nghiệm không thuận lợi và các tác dụng ngoại ý không được báo cáo,10-16 chúng tôi quyết định nghiên cứu tỉ mỉ về profile nguy cơ – lợi ích của từng nhóm SSRI bằng cách sử dụng các dữ liệu đã được công bố, các dữ liệu không được công bố và bộ dữ liệu kết hợp.

PHƯƠNG PHÁP:

Một đề cương duyệt xét đầy đủ được soạn sẵn từ các tác giả và sẽ được công bố trong quyển hướng dẫn đầy đủ về trầm cảm ở trẻ em (để có thêm thông tin, hãy xem //www.nice.org.uk ). Một cách tóm tắt chúng tôi đã tìm ra các cơ sở dữ liệu trong bốn thư viện điện tử (EMBASE, MEDLINE, PsyINFO, CINAHL) và thư viện Cochrance về các thử nghiệm đã được công bố trong đó bất kỳ thuốc chống trầm cảm nào cũng được so sánh với giả dược ở những người tham gia trong độ tuổi từ 5 – 18 tuổi đã được chẩn đoán trầm cảm. Một cơ sở dữ liệu được tìm ra từ đầu tháng 4 /2003, và được giới hạn trong những tài liệu bằng tiếng Anh và những tài liệu có phần tóm tắt bằng tiếng Anh. Chúng tôi đã tìm các tài liệu bổ sung bằng cách tìm kiếm những tài liệu tham khảo trong những bài báo được lưu trữ, trong các bản mục lục của các tạp chí có liên quan và duyệt xét và phân tích một cách có hệ thống ưu tiên các điều trị trầm cảm; từ kiến thức của Nhóm Triển khai hướng dẫn; và từ những bản yêu cầu được gởi đến cho các chuyên viên. Chỉ có những thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đã được công bố trên tạp chí có nội dung tương đương hoặc được duyệt xét trong các báo cáo của CSM mới được xem là hợp lệ.

Chúng tôi đánh giá tất cả các nghiên cứu đã được công bố đáp ứng các tiêu chuẩn hợp lệ đảm bảo chất lượng về mặt phương pháp, với những tiêu chuẩn sau đây : sự tạo ra các dãy ngẫu nhiên đầy đủ, che giấu chỉ định, mù, và các mô tả triệu chứng cai.8 Sự đầy đủ của mỗi tiêu chuẩn được mô tả trên trang web (//image.thelancet.com/extras/04art3423webtable.pdf). Chúng tôi đã loại bỏ các nghiên cứu không được mô tả rõ ràng như không ngẫu nhiên. Một trong số chúng tôi  (EB) đã nhập những chi tiết nghiên cứu vào phần mềm Access Microsoft (phiên bản 2000), ứng dụng các tiêu chuẩn về chất lượng và chép trực tiếp các dữ liệu kết quả vào trong phiên bản quản lý duyệt xét 4.2.3. Một người khác kiểm soát đôi (CW) sự đánh giá chất lượng nghiên cứu và tất cả các dữ liệu kết quả để đạt được tính chính xác, với những kết quả không giống nhau được giải quyết bằng cách thảo luận.

Chúng tôi truy xuất dữ liệu cho những kết quả về tính hiệu lực sau : hồi phục và đáp ứng (thời gian kéo dài như là tiêu chuẩn thích hợp đã được sử dụng), và mức độ trầm cảm trung bình (điểm số ở thời điểm cuối hoặc là thay đổi so với đường cơ bản vào cuối điều trị). Về khía cạnh an toàn chúng tôi đã giới hạn phân tích của chúng tôi vào những tác dụng phụ trầm trọng (kể cả hành vi tự tử có liên quan) và sự ngưng điều trị có thể qui cho là do bất kỳ tác dụng phụ nào. Việc hình thành tác dụng phụ tùy thuộc vào từng thử nghiệm. Tiếp đó chúng tôi tiến hành phân tích tổng hợp các bằng chứng ở từng nơi thích hợp với sự quản lý duyệt xét.

Chúng tôi truy xuất mục đích trị liệu và quan sát sau cùng được thực hiện với những dữ kiện có thể có trước đó. Để đảm bảo tính thống nhất trong cách trình bày, chúng tôi nhập tất cả các dữ liệu vào trong phần quản lý duyệt xét theo một cách là quy mô tác động âm tính hoặc các nguy cơ tương đối < 1 trình bày cho một tác động ủng hộ cho là thuốc có tác dụng, ví dụ chúng tôi đã nhập dữ liệu phục hồi vào trong phần quản lý duyệt xét như là không hồi phục, vì thế một nguy cơ tương đối là 0.50 sẽ được diễn giải là giảm 50% trong nguy cơ không hồi phục ủng hộ cho rằng thuốc có tác dụng. Đối với các dữ liệu liên tục, chúng tôi tính sai số trung bình chuẩn, nguy cơ tương đối và số bệnh nhân cần được điều trị (tiện ích/tổn hại, NNTB/NNTH)20 đối với dữ liệu đôi. Chúng tôi tập họp các dữ liệu từ hơn một nghiên cứu với việc phân tích các tác dụng đã được xác định, trừ phi có sự khác biệt quan trọng, trong những trường hợp đó chúng tôi dùng mô thức các tác động ngẫu nhiên. Để phát hiện sự khác biệt, chúng tôi đã dùng cả hai phép kiểm I2 và ?2 (p<0,1) cũng như kiểm tra bằng mắt các sơ đồ dày đặc. Nơi có thể được, NNTs đã được tính từ các đánh giá phân tích.

Chúng tôi đã đánh giá các dữ liệu kết quả về ý nghĩa lâm sàng quan trọng, bằng cách tính đến cả hai điểm đánh giá hiệu quả và CI 95% kết hợp. Chúng tôi đã tính toán profile nguy cơ – lợi ích cho mỗi loại thuốc bằng cách nghiên cứu sự cân bằng giữa các nguy cơ và lợi ích ở các thống kê tương đối và tuyệt đối. Kế tiếp chúng tôi đã truy xuất các dữ liệu chưa được công bố từ các báo cáo của CSM17 cùng với hướng dẫn về phương pháp và sau đó nhập trực tiếp các dữ liệu này vào phần quản lý duyệt xét và kiểm tra đôi để đảm bảo chính xác.

Vai trò của nguồn tài trợ

NICE cung cấp một bảng hướng dẫn chung cho việc thi hành các duyệt xét có tính hệ thống trong suốt gia đoạn hướng dẫn lâm sàng nhưng không có vai trò cụ thể trong việc thiết kế, phân tích hoặc viết bản duyệt xét. Bản đề cương được một hội đồng cao hơn ở NICE bao gồm những người đồng ý cho việc duyệt xét nên được xem xét để công bố.

KẾT QUẢ:

Trong số 5220 tài liệu có khả năng liên quan, 165 được khôi phục để có đánh giá chi tiết hơn. Trong số này, 143 bị loại vì không liên quan rõ ràng. Sự kiểm tra kỹ hơn trong số các tài liệu còn lại phát hiện năm thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đáp ứng được các tiêu chuẩn của chúng tôi (xem sơ đồ). Lý do thường gặp nhất để loại trừ là các nghiên cứu chỉ so sánh một thuốc chống trầm cảm ba vòng với giả dược. Các chi tiết thêm nữa của năm nghiên cứu được chọn vào và các lý do của việc loại bỏ các nghiên cứu được trình bày trên trang web.

Biểu đồ tiến trình thử nghiệm đối với các dữ liệu đã được công bố

THAM KHẢO:

Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression. Lancet2004; 363: 1341-45
Các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin trong trầm cảm ở trẻ em : sự xem xét lại một cách hệ thống các dữ liệu đã được công bố so với các dữ liệu chưa được công bố
Craig J whittington, Tim Kendall, Peter Fonagy, David Cottrell, Andrew Cotgrove, Ellen Boddington